《自然-通訊》揭示新生兒抗生素使用風險，減緩6歲前生長，男孩比女孩更明顯
與未接觸抗生素的嬰幼兒相比，在生命早期暴露于短暫的經驗性抗生素治療，或因感染而接受抗生素治療的男孩體重顯著降低，因感染而接受抗生素治療的男孩在2歲至6歲之間的身高和體重指數也顯著降低
新生兒接觸抗生素后是否會對身體發育產生影響？這是很多父母所關心的問題。
剛剛出生的嬰兒極易受到侵襲性細菌感染，例如，經培養證實的早發型敗血癥（early-onset sepsis, EOS發病率約為 0.5‰~0.8‰ 之間，而晚發型敗血癥（late-onset sepsis, LOS）發生率則高達 0.61%~14.2%，胎齡越小、出生體重越低，發病率越高。
由于新生兒感染癥狀缺乏特異性，且病死率高，所以臨床醫生通常對疑似感染的病例經驗性使用抗生素治療。此前有研究報道，接受抗生素治療的新生兒在出生后的頭幾周，會表現出腸道微生物組組成的變化，但這種暴露于抗生素后的長期后果仍然未知。
今天，來自歐洲多國（包括以色列、芬蘭、德國、意大利）的科學家團隊通過研究發現，新生兒抗生素暴露與長期腸道菌群紊亂有關。有意思的是，男孩在新生兒階段接觸抗生素后的頭6年體重和身高增加顯著減少，而女孩則沒有這種情況。
同時，研究人員還把使用抗生素后 1 個月和 24 個月的嬰兒腸道菌群移植到雄性小鼠體內，同樣觀察到了發育遲緩的現象，在雌性小鼠則沒有觀察到明顯變化。該論文發表在最新一期的《自然-通訊》上。
（來源：Nature Communications）
抗生素對男孩的生長發育影響更明顯
研究人員首先在芬蘭西南部出生隊列（SFBC）中調查新生兒抗生素暴露對其后 6 年生長的影響，該隊列包括了 2008-2010 年在芬蘭圖爾庫圖爾庫大學醫院出生的所有 14969 名兒童。
本研究中共納入 12422 名足月單胎妊娠出生的兒童，他們沒有遺傳異常或影響生長的嚴重慢性疾病，也不需要長期預防性抗生素治療。其中 1151 例（9.3%）新生兒在出生后 14 天內使用了抗生素，根據醫院指南，絕大多數受試者接受靜脈注射青霉素和慶大霉素的聯合治療。
為了區分抗生素暴露和潛在感染的影響，抗生素治療被分為了兩組：為排除感染的經驗性抗生素治療（513 名新生兒，占研究總人數的 4.1%）；因確診或臨床感染而使用抗生素（638 名新生兒，占研究總人數的 5.1%）。
圖｜芬蘭西南出生隊列（SFBC）兒童的臨床特征（來源：Nature Communications）
研究人員納入了可能與新生兒抗生素接觸有關的潛在混雜因素，開發了一套分層線性混合模型，包括兒童生長、孕齡、出生體重評分、分娩方式、孕前體重指數以及產時抗生素治療等，作為新生兒抗生素暴露的解釋變量。
結果顯示，與未接觸抗生素的嬰幼兒相比，在生命早期暴露于短暫的經驗性抗生素治療，或因感染而接受抗生素治療的男孩體重顯著降低，因感染而接受抗生素治療的男孩在2歲至6歲之間的身高和體重指數也顯著降低
圖｜新生兒抗生素暴露與男孩體重和身高增加受損有關（來源：Nature Communications）
接下來，他們在一項獨立的德國母子調研計劃中同樣證實了這一發現，該調研使用的是兒童期不確定性風險早期篩查（PEACHES）隊列。
PEACHES 群體由 1707 個兒童和他們的母親組成，其中 535 位新生兒接受過感染和抗生素治療，新生兒感染和接受抗生素治療的嬰兒與未感染嬰兒在出生后 6 個月內的母乳喂養率沒有差異。
與未接受抗生素治療的兒童相比，在新生兒期接受抗生素治療的男孩（而非女孩）在出生后的頭 5 年中體重和身高顯著降低。
圖｜PEACHES隊列的調研情況（來源：Nature Communications）
以前的報告表明，嬰兒后期接觸抗生素可能與超重、肥胖的風險增加有關。但這項研究結果表明，在出生后接受抗生素治療的男孩在生命早期體重和身高的增加會減緩。而從新生兒時期結束一直到 6 歲前的這段時間里，抗生素使用與男孩和女孩的身體質量指數偏高都有相關性。
研究人員認為，抗生素使用與兒童生長之間的關系，有可能取決于抗生素接觸的年齡。他們基于 SFBC 兒童隊列對抗生素購買的數據進行了分析，結果也顯示嬰幼兒在不同的年齡階段接受抗生素會產生截然不同的影響。
圖 | 研究團隊成員芬蘭圖爾庫大學教授Seppo Salminen（上）和意大利特倫托大學副教授Nicola Segata，識別二維碼查看的學者人才報告詳情（來源：智慧人才）
抗生素影響了那些腸道菌群？
抗生素暴露引起的腸道微生物群的紊亂，提供了新生兒抗生素暴露和生長減少之間的潛在因果機制。
在芬蘭圖爾庫大學醫院進行的臨床試驗中，研究人員進一步探究了新生兒抗生素治療對腸道微生物群的長期影響。共有 13 名新生兒在出生后 48 小時內接受了靜脈注射青霉素和慶大霉素的抗生素治療。另外，從同一研究中選擇 20 名在新生兒期未接觸抗生素的足月健康新生兒作為對照組。
研究人員在 1、6、12 和 24 個月大時，分別收集了兒童的糞便樣本，并通過基因測序和宏基因組學分析其糞便微生物組。
圖｜抗生素暴露后嬰兒腸道細菌定植的改變（來源：Nature Communications）
結果發現，新生兒抗生素暴露與整個研究期間腸道微生物群的顯著改變有關。
在 1-24 個月期間，腸道細菌組成逐漸變化，反映了未接觸新生兒抗生素的兒童腸道微生物組的成熟（如上圖的 a 和 c 所示），而暴露于抗生素的新生兒，則表現出微生物群隨著時間的推移而緩慢擴張，且以一種獨特且組織較少的模式（如上圖的 b 和 d 所示）。
在1個月大時，與未接觸抗生素的嬰兒相比，接受抗生素的嬰兒的腸道微生物群豐富度顯著降低。有趣的是，在 6 個月大時，接受抗生素治療的嬰兒達到了對照嬰兒的同等豐富度水平，在 12 個月和 24 個月大時，接受抗生素治療的兒童微生物群豐富度卻要明顯高于對照兒童。
進一步分析表明，抗生素治療對嬰幼兒體內的雙歧桿菌屬的影響最大，這種影響一直持續到 24 個月大。雙歧桿菌在整個嬰兒期都非常豐富，尤其是在哺乳期，此后會隨著嬰兒斷奶和飲食擴展到固體食物，雙歧桿菌顯著減少。
正如預期的那樣，研究人員發現雙歧桿菌在 1 月和 6 個月大時占總序列的約 50%，而在 12 個月和 24 個月大時未接觸新生兒抗生素的嬰兒中，雙歧桿菌占總序列的約 25–30%。在所有四個時間點檢測中，接受抗生素治療的嬰兒糞便雙歧桿菌特征的多樣性均低于健康對照組。
這些結果表明，新生兒接觸抗生素對腸道雙歧桿菌有長期的有害影響，即使在接觸抗生素 24 個月后也可以被檢測到。
為了確定新生兒抗生素暴露、長期腸道菌群紊亂和生長減退之間是否存在因果關系，研究人員進行了從抗生素暴露和未暴露嬰兒到無菌（GF）小鼠的糞便菌群移植（FMT）實驗。
在 43 天的觀察期內，接受抗生素治療 1 個月后嬰兒 FMT 的雄性小鼠，與接受健康嬰兒 FMT 的雄性小鼠相比，相對體重增加顯著減少，而這些對雌性小鼠的生長沒有產生影響。值得注意的是，當對暴露于抗生素 24 個月后采集的樣本進行 FMT 實驗時，在雄性小鼠中仍觀察到生長損傷情況。
這些結果表明，在新生兒接受抗生素治療后，男孩的生長減少和腸道微生物群的長期紊亂是有因果關系的。
圖｜實驗室白鼠（來源：維基百科）
限制嬰幼兒抗生素使用任重道遠
研究人員表示，這項工作的意義，揭示了在新生兒期、嬰兒期、兒童期使用抗生素對孩子生長造成的長期影響。
在因疑似感染而接受經驗性抗生素治療的男孩中，生長明顯減少，而接受完整療程抗生素治療的新生兒的生長障礙則更為明顯，這是一種新的因果劑量反應關系。
新生兒抗生素暴露與兒童生長受損之間的潛在因果關系，可能是由抗生素引起的腸道微生物群的紊亂介導的，腸道微生物在消化食物和調節腸道能量獲取，以及宿主的能量代謝和飽腹感方面發揮著重要作用。
本研究中，在出生后第一天便接觸抗生素的嬰兒中檢測到顯著改變的腸道微生物組，其特征是發育不規則，特別是雙歧桿菌物種的豐度和多樣性減少，這些數據擴展到糞便樣本實驗觀察，直到 24 個月大時，雙歧桿菌的顯著減少仍然很明顯。
同時研究結果表明，新生兒時期接觸抗生素可能與生長發育遲緩有因果關系，但嬰兒期和兒童期后期使用抗生素可能產生相反的效果，并增加肥胖或超重的風險，尤其是男孩。
這些數據可以解釋為，嬰幼兒暴露于抗生素的時間和類型可能對腸道微生物群發育和兒童生長影響起到了決定性因素，在小鼠實驗中同樣有效。
圖｜病弱的新生嬰兒（來源：bundoo）
因此研究人員認為，新生兒在暴露于抗生素治療后，其腸道微生物組缺陷可能會在出生后的頭6年損害身高和體重增加，從而帶來長期的生理影響。因此，對新生兒抗生素使用不當可能產生有害后果，例如增加兒童生長發育不良、神經發育不良以及身體代謝不良等風險。
此外，該論文也指出，新生兒抗生素暴露對長期健康的影響仍需要進行詳細的流行病學和實驗研究，在臨床環境中，也需要快速準確地識別細菌感染的新生兒，以限制這些易受感染者使用抗生素。
參考資料：
1.https://www.nature.com/articles/s41467-020-20495-4
2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7389037/
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此文關鍵字：新生兒抗生素使用風險
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