Science：重磅！突破性的HIV疫苗設(shè)計(jì)策略嶄露頭角

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2019-11-11 13:53:00【大中小】

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)斯克里普斯研究所等研究機(jī)構(gòu)的研究人員成功地對(duì)一種先進(jìn)的HIV疫苗策略進(jìn)行了原理驗(yàn)證，這種方法也可能有效地保護(hù)人們免受其他他致命性傳染病的侵害。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“A generalized HIV vaccine design strategy for priming of broadly neutralizing antibody responses”。

斯克里普斯研究所的科學(xué)家們是設(shè)計(jì)和測(cè)試一種新候選疫苗（綠色和藍(lán)色）的研究團(tuán)隊(duì)的一部分，這種候選疫苗與HIV廣泛中和抗體的前體（棕褐色）結(jié)合，有望成為HIV多階段疫苗的第一階段。圖片來(lái)自Schief實(shí)驗(yàn)室。

這種新的疫苗策略集中在刺激免疫系統(tǒng)以產(chǎn)生針對(duì)HIV的廣泛中和抗體（bnAb）。這些特殊的抗體能夠結(jié)合到HIV病毒表面上重要的但難以接近的區(qū)域，而且這些區(qū)域在不同HIV毒株之間的差異并不大，因此它們可以中和許多不同的快速突變的HIV毒株。

產(chǎn)生此類抗體的疫苗可以挽救數(shù)百萬(wàn)人的生命和節(jié)省數(shù)十億美元，并最終可能有助于消除艾滋病這一重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。基于一種稱為“生殖系靶向（germline targeting）”的概念，這種新的策略可能阻止在全球傳播的數(shù)百萬(wàn)種不同的病毒毒株。迄今為止，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)還很困難。從未發(fā)現(xiàn)有任何候選HIV疫苗能在人體內(nèi)誘導(dǎo)保護(hù)性的bnAb反應(yīng)。

論文共同通訊作者、斯克里普斯研究所免疫學(xué)與微生物學(xué)系教授William Schief博士說(shuō)，“我認(rèn)為我們需要一種生殖系靶向策略來(lái)開(kāi)發(fā)一種有效的抗HIV疫苗，而且這種相同類型的策略可能有助于制備抵抗許多其他難治的病原體的疫苗。在這里，通過(guò)多個(gè)實(shí)驗(yàn)室之間的大力合作，我們證實(shí)了一種通用的生殖系靶向策略的可行性。”

這項(xiàng)研究吸引了來(lái)自不同背景和專業(yè)領(lǐng)域的科學(xué)家：Schief；論文共同通訊作者、麻省總醫(yī)院拉根研究所首席科學(xué)官Facundo Batista博士；論文共同通訊作者、拉霍亞免疫學(xué)研究所疫苗發(fā)現(xiàn)部門(mén)教授Shane Crotty博士。Batista說(shuō)：“這是一個(gè)雄心勃勃的項(xiàng)目，需要采取多學(xué)科的方法，只有依靠合作才能成功。”

這種生殖系靶向方法旨在通過(guò)刺激正確的產(chǎn)生抗體的細(xì)胞來(lái)促進(jìn)所需的bnAb產(chǎn)生。抗體是由稱為B細(xì)胞的免疫細(xì)胞產(chǎn)生的，這些免疫細(xì)胞最初處于一種“初始（na?ve）”或“生殖系”狀態(tài)。

大量生殖系B細(xì)胞在血液和其他組織中循環(huán)。在病毒感染中或者在接種模擬感染病毒的疫苗后，一些生殖系B細(xì)胞將至少微弱地結(jié)合到位于病毒表面的結(jié)構(gòu)上。這將刺激這些細(xì)胞開(kāi)始長(zhǎng)達(dá)數(shù)周的成熟過(guò)程，在這個(gè)過(guò)程中，抗體不斷提高它們與病毒表面結(jié)合的能力，從而最終能夠中和病毒。

針對(duì)HIV疫苗的生殖系靶向策略旨在刺激少數(shù)B細(xì)胞，使得它們能夠成熟為產(chǎn)生bnAb的細(xì)胞。這些研究人員猜測(cè)其他制備誘導(dǎo)bnAb產(chǎn)生的HIV疫苗的嘗試失敗了，這是因?yàn)樗鼈儧](méi)有刺激足夠數(shù)量的“bnAb前體”生殖系B細(xì)胞。

Schief及其同事們先前在一種特殊情況下展示了一種生殖系靶向策略：bnAb以一種不尋常的方式捕獲HIV。這種新方法功能更強(qiáng)大，這是因?yàn)樗m用于通過(guò)一種更為常見(jiàn)的機(jī)制捕獲靶標(biāo)的抗體。此外，這項(xiàng)研究中進(jìn)行的分析表明這種方法也可能適用于制備針對(duì)許多其他難治病原體的疫苗，比如流感病毒、登革熱病毒、寨卡病毒、丙型肝炎病毒和瘧原蟲(chóng)。

為了證實(shí)這種策略的可行性，Schief和論文共同第一作者、Schief實(shí)驗(yàn)室高級(jí)科學(xué)家Jon Steichen博士首先選擇了一種已知的稱為BG18的HIV bnAb作為測(cè)試案例。通過(guò)對(duì)BG18與HIV病毒上的靶標(biāo)結(jié)合在一起時(shí)的結(jié)構(gòu)研究，這些研究人員鑒定出這種抗體的HIV捕獲能力的關(guān)鍵特征。

接下來(lái)，他們搜索了一個(gè)龐大的人類抗體基因數(shù)據(jù)庫(kù)，以便尋找產(chǎn)生的抗體與BG18的關(guān)鍵特征天然相同的B細(xì)胞。他們隨后使用一種復(fù)雜的策略來(lái)選擇和進(jìn)化一組可能潛在地激活多種BG18樣B細(xì)胞（BG18-like B cell）的病毒模擬蛋白。這些蛋白最終將作為“免疫原”刺激接受疫苗接種的人體中的BG18樣B細(xì)胞。

Steichen說(shuō)，“鑒于B細(xì)胞庫(kù)的組成因人而異，并且隨著時(shí)間的推移，在同一個(gè)人體內(nèi)也存在差異，因此我們認(rèn)為需要靶向這些B細(xì)胞中的多個(gè)以上才有合理的機(jī)會(huì)在任何給定的疫苗接種者中激活它們中的一個(gè)。”

在拉荷亞免疫學(xué)研究所的Shane Crotty實(shí)驗(yàn)室中，對(duì)來(lái)自HIV陰性人類捐贈(zèng)者的血液樣本進(jìn)行的測(cè)試證實(shí)Schief及其團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出的免疫原與正常循環(huán)的具有所需的BG18樣特征的B細(xì)胞良好地結(jié)合。

論文共同第一作者、Crotty實(shí)驗(yàn)室高級(jí)科學(xué)家Colin Havenar-Daughton博士說(shuō)：“其中的一些B細(xì)胞正是我們所尋找的細(xì)胞類型。”在斯克里普斯研究所Andrew Ward博士的實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行的低溫電鏡分析表明這些B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體在原子水平上模擬了BG18的結(jié)構(gòu)。

麻省總醫(yī)院拉根研究所Facundo Batista實(shí)驗(yàn)室在經(jīng)過(guò)基因改造后攜帶BG18前體B細(xì)胞的小鼠中開(kāi)展了實(shí)驗(yàn)，他們的實(shí)驗(yàn)表明這些免疫原可以激活這些B細(xì)胞，從而誘導(dǎo)強(qiáng)效的抗體反應(yīng)。

論文共同第一作者、Batista實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Ying-Cing Lin博士說(shuō)，“我們培育出攜帶罕見(jiàn)BG18前體和高水平競(jìng)爭(zhēng)性B細(xì)胞的小鼠模型，從而模擬了在人體免疫接種過(guò)程中遇到的生理狀況。我們發(fā)現(xiàn)這些設(shè)計(jì)出的免疫原刺激BG18前體產(chǎn)生強(qiáng)烈而又特異性的免疫反應(yīng)，而且所產(chǎn)生的這些抗體顯示出它們正在朝正確方向成熟的跡象。”

這些研究結(jié)果提示著Schief團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出的免疫原可以在旨在誘導(dǎo)BG18和密切相關(guān)的bnAb產(chǎn)生的多階段疫苗的初次接種階段發(fā)揮作用。該團(tuán)隊(duì)如今計(jì)劃為隨后的疫苗階段開(kāi)發(fā)免疫原，以“指導(dǎo)”針對(duì)bnAb的抗體反應(yīng)。他們?cè)O(shè)想了一種最終的HIV疫苗，它結(jié)合了上述幾種努力，從而誘發(fā)多種類型的bnAb來(lái)對(duì)抗HIV。