在一項新的研究中，來自德國維爾茨堡大學(xué)醫(yī)院和美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究人員證實酪氨酸激酶抑制劑達(dá)沙替尼（dasatinib）干擾淋巴細(xì)胞特異性蛋白酪氨酸激酶（lymphocyte-specific protein tyrosine kinase, LCK），抑制CD3ζ和T細(xì)胞受體相關(guān)蛋白激酶70 kDa（ZAP70）ζ鏈的磷酸化，從而清除含有CD28_CD3ζ或4-1BB_CD3ζ活化模塊的CAR構(gòu)造體中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，達(dá)沙替尼在CD8+和CD4+ CAR-T細(xì)胞中誘導(dǎo)一種功能關(guān)閉狀態(tài)，而且這是立即起效的，能夠持續(xù)數(shù)天而不影響T細(xì)胞的活力。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年7月3日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“The tyrosine kinase inhibitor dasatinib acts as a pharmacologic on/off switch for CAR T cells”。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)不論是在體外還是在體內(nèi)，用達(dá)沙替尼進(jìn)行處理可阻止CAR-T細(xì)胞的細(xì)胞溶解活性、細(xì)胞因子產(chǎn)生和增殖。達(dá)沙替尼的劑量經(jīng)滴定后能夠部分或完全抑制CAR-T細(xì)胞的功能。在停用達(dá)沙替尼后，它的抑制作用快速地和完全地受到逆轉(zhuǎn)，而且CAR-T細(xì)胞重新發(fā)揮它們的抗腫瘤功能。達(dá)沙替尼的有利藥效學(xué)特性可用于實時控制CAR-T細(xì)胞在“功能開啟-關(guān)閉-開啟（function-on-off-on）”序列中的活性。

在細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的小鼠模型中，這些研究人員證實在CAR-T細(xì)胞輸注后較早地進(jìn)行較短的達(dá)沙替尼處理可保護(hù)一部分小鼠免受致命性的細(xì)胞因子釋放綜合征。這些數(shù)據(jù)表明可引入達(dá)沙替尼作為CAR-T細(xì)胞的一種廣泛適用的藥物開啟/關(guān)閉開關(guān)。