新方法顯著延長多肽藥物在體內的半衰期

來源：作者：人氣：-發表時間：2017-07-19 09:25:00【大中小】

多肽（peptides）具有高親和力、高選擇性、低毒性、易于合成等優點，是理想的藥物分子。然而不幸的是，多肽在體內的半衰期很短，部分原因是酶的降解，但主要是由于其尺寸很小，這意味著它們能夠被腎臟從血液中濾過，通常在幾分鐘內。例如，多肽藥物胰島素，一旦到達血液，其半衰期只有4-6分鐘，靜脈注射催產素的半衰期也僅為10-15分鐘。

快速的腎臟清除率意味著多數已獲批的多肽藥物被設計為起效必須非常快，而需要具有延長半衰期藥物治療的疾病，并不能很好地采用多肽類藥物進行治療。

延長多肽在體內循環半衰期的一種潛在方法是利用一種配體（ligand）將多肽錨定到具有更長壽命的血清蛋白上，例如白蛋白（albumin）。白蛋白是最豐富的血清蛋白，其半衰期為19天。在理想情況下，配體應很容易地合成并附著在多肽上，同時與白蛋白具有很高的親和力。地特胰島素（insulin detemir）、德谷胰島素（insulin degludec）、利拉魯肽（liraglutide）是最常見的3種多肽藥物，其結構中均含有可結合白蛋白的脂肪酸，目前已應用于糖尿病的臨床治療。

以前也有研究人員嘗試開發基于脂肪酸或多肽的配體。然而，胰島素試驗表明，雖然脂肪酸配體被發現確實能延長胰島素的半衰期，但它們并不能很好地結合白蛋白。相反，基于多肽的配體與白蛋白結合良好，但卻表現出很差的溶解性，影響胰島素的分布。

來自瑞士聯邦理工學院（EPFL）基礎科學系和化學科學與工程研究所的研究人員設想了一種配體設計，結合了多肽和脂肪酸的優點，該設計通過氨基酸側鏈將脂肪酸偶聯至短肽上。理想情況下，脂肪酸獨自能與白蛋白結合，親和力在微摩爾范圍內，而多肽部分則能通過與白蛋白形成額外的聯系作用，來增強這種親和力。

一種雙環肽（白色）通過新開發的配體（綠色）與血清白蛋白（紅色）結合

在《自然-通訊》（Nature Communications）上發表的一篇名為《Acylated Heptapeptide Binds Albumin with High Affinity and application as Tag Furnishes Long-Acting Peptides（酰化七肽高親和力結合白蛋白及其作為標簽應用于長效多肽藥物的開發）》的文章中，EPFL研究人員描述了一種用于配體開發的迭代方法，該方法基于多輪的多肽修飾和篩選。通過這種方法，研究人員獲得了一種多肽序列，能將脂肪酸的結合力提高27倍。由此產生的高溶解性嵌合配體或標簽，針對人血清白蛋白具有非常高的親和力（Kd=39nM），并能通過標準的合成技術添加至多肽藥物分子上。在動物模型中，這種新的配體被證明可以將生物活性肽的半衰期延長25倍，達到7個小時。在一項體內評價試驗中，這種新配體將一種多肽因子XIIa抑制劑的半衰期由大約15分鐘延長至5.6個小時，在兔子體內保持抗凝血活性長達8小時。

令人鼓舞的是，鑒于該標簽對兔和大鼠血清白蛋白的親和力較人血清白蛋白的親和力弱，采用這種嵌合配體標記的多肽藥物在人體內的半衰期將更長。在文章中，研究人員表示，這種高親和力白蛋白配體有望將多肽藥物在人體內的半衰期延長至數天，這將大大拓寬多肽作為治療藥物的應用范圍，從目前已上市的主要用作受體激動劑的短效制劑到需要解決長時間作用的長效類多肽藥物。

EPFL教授Heinis表示，預計該團隊的研究工作將引起更多研究者和制藥企業的關注。因為該團隊開發的這種配體適用于幾乎任何多肽（包括小分子蛋白），同時可以在標準合成器進行的固相多肽合成過程中被加入到任意多肽，因此能很容易地應用于學術和工業實驗室。

Heinis教授透露，該團隊目前正在利用這種配體標記的治療性多肽開展動物研究。不過在文章中，EPFL團隊并沒有透露具體的治療性多肽或目標分子。此外，這種配體也可以用來有效地改造現有的治療性多肽，這也是該標簽一個非常具有吸引力的應用，該團隊期待著它能用于此目的。

Heinis教授是總部位于英國劍橋的初創生物制藥公司Bicycle Therapeutics的聯合創始人，該公司成立于2009年，開發了一個名為Bicyle的雙環肽治療平臺（詳情點擊：Bicyle平臺），EPFL在該公司持有股份。EPFL指出，新的配體也可以用于改善Bicycle公司的雙環肽平臺的動力學特性。

今年6月，Bicycle公司在B系列融資中籌集到了4000萬英鎊（約合5200萬美元），用于推進多個管線項目至臨床試驗，其中包括先導抗癌雙環藥物偶聯物（BDC）候選藥物BT1718，該藥預計將在今年啟動人體臨床試驗。BT1718靶向膜型基質金屬蛋白酶-1（MT1-MMP），該酶在廣泛類型的實體瘤中表達，包括三陰性乳腺癌（TNBC）和非小細胞肺癌（NSCLC）。