Nature：RAS突變激活胰腺癌細(xì)胞的巨胞飲作用，使得它們避免挨餓

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2019-12-25 13:07:00【大中小】

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員揭示了一種通過(guò)劫持從周?chē)h(huán)境吸收營(yíng)養(yǎng)物的過(guò)程來(lái)幫助胰腺癌細(xì)胞避免挨餓的機(jī)制。他們解釋了RAS基因發(fā)生的突變不僅促進(jìn)在90%的胰腺癌患者中觀察到的異常生長(zhǎng)，而且還加快為這種生長(zhǎng)提供所需的氨基酸和代謝物的過(guò)程。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Plasma membrane V-ATPase controls oncogenic RAS-induced macropinocytosis”。

這種過(guò)程稱(chēng)為巨胞飲作用（macropinocytosis），即一種吞噬蛋白和脂肪的過(guò)程，所吞噬的蛋白和脂肪經(jīng)分解后產(chǎn)生氨基酸和代謝物，可用于構(gòu)建新的蛋白、DNA鏈和細(xì)胞膜。如果缺乏這些氨基酸和代謝物，癌細(xì)胞就無(wú)法增殖。

論文第一作者、紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系博士后研究員Craig Ramirez博士說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)一種與營(yíng)養(yǎng)物供應(yīng)有關(guān)的機(jī)制，我們認(rèn)為這種機(jī)制賦予RAS突變腫瘤細(xì)胞一種關(guān)鍵的生存機(jī)制。”

具體來(lái)說(shuō)，這些研究人員發(fā)現(xiàn)RAS突變進(jìn)一步激活了SLC4A7蛋白，這使得一種稱(chēng)為碳酸氫鹽依賴(lài)性可溶性腺苷酸環(huán)化酶的蛋白能夠激活蛋白激酶A。這接著又改變了酶v-ATPase的位置。

這些研究人員說(shuō)，通過(guò)將v-ATPase的作用范圍從細(xì)胞的深處轉(zhuǎn)移到它們的外膜附近，這種轉(zhuǎn)移使得這種酶的定位合適遞送將RAC1附著到細(xì)胞膜上所需的膽固醇。v-ATPase在外膜附近的積累以及Rac1的相關(guān)定位使得細(xì)胞膜在巨胞飲過(guò)程中暫時(shí)凸起、翻滾并形成吞噬營(yíng)養(yǎng)物的囊泡。

在細(xì)胞培養(yǎng)物研究中，用SLC4蛋白家族抑制劑S0859處理RAS突變腫瘤細(xì)胞可導(dǎo)致RAS依賴(lài)性的v- ATPase外膜定位顯著減少，并抑制了微胞飲作用（micropinocytosis）。

此外，對(duì)來(lái)自人胰導(dǎo)管腺癌（PDAC）組織的分子數(shù)據(jù)的分析表明編碼SLC4A7的基因在腫瘤中的表達(dá)比正常的附近胰腺組織高四倍。

這些研究人員還發(fā)現(xiàn)沉默胰腺癌細(xì)胞中的SLC4A7基因可以減緩或縮小小鼠體內(nèi)的腫瘤。

論文通訊作者、紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Dafna Bar-Sagi博士說(shuō)，“我們?nèi)缃裾趯ふ铱赡芤种芐LC4A7或v-ATPase的候選藥物，它們可作為阻止巨胞飲作用的未來(lái)潛在治療方法。這兩種蛋白在原則上都是良好的靶標(biāo)，這是因?yàn)樗鼈兣c癌癥的生長(zhǎng)有關(guān)，并在癌細(xì)胞表面附近發(fā)揮作用，通過(guò)血液輸送的藥物可以到達(dá)它們那里。”