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重溫干細胞的意外發(fā)現(xiàn)之旅

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2018-05-25 10:45:00【大中小】

James Till說，意想不到的結果可能發(fā)生在任何研究水平上，“應對它們的方式非常重要。”

Till知道他在說什么；將近在60年前，他作為一名知名的加拿大薩斯喀徹溫大學研究生和一位同事在研究成果中獲得了一些令人意想不到的發(fā)現(xiàn)。如今看來，這些成果簡直是不容忽視的。

雖然他們當時并不知道這一點，但是這兩位科學家已在努力尋找干細胞和它們擁有的治療失明和脊髓損傷等疾病的巨大潛力。

Till說，這一發(fā)現(xiàn)并不是靈光乍現(xiàn)，“但是我們作出的反應都是一樣的。我們都認為'這真地是非常有趣的'。”

直到1960年在加拿大安大略癌癥研究所擔任研究員時，他和他的同事Ernest McCulloch在研究輻射對小鼠的影響時觀察到一種異常的現(xiàn)象。

如果這些小鼠沒有接受骨髓細胞移植，那么充足的X射線輻射會在30天內殺死它們。為了確定將讓這些接受輻射的小鼠活著所需的骨髓細胞數(shù)量，這些研究人員給它們注射了不同數(shù)量的骨髓細胞。

在注射骨髓細胞幾天后的一個星期天早上，McCulloch研究了從這些小鼠中提取的樣品。作為一名血液學家，McCulloch注意到這些小鼠的脾臟含有小團塊，而且每10000個注射的骨髓細胞中就有一個小團塊。

Till說，“McCulloch博士的觀察結果表明這些團塊（我們將它們視作為細胞集落）的數(shù)量與移植的骨髓細胞的數(shù)量呈線性關系，這提示著這些細胞集落可能是克隆---它們來源于單個細胞。”

“我們并不確定我們選擇哪條路線，但我們很快就針對我們接下來要做的事情達成一致。我們需要更多的證據(jù)來證實這些細胞集落是克隆。”

1961年，Till和McCulloch默默無聞地在Radiation Research期刊上發(fā)表了他們最初的觀察結果，隨后致力于證實他們的猜測。Till說，他們的研究工作也得到了研究生Andy Becker和資深科學家Lou Siminovitch的支持，Becker的實驗“非常令人信服地證實這些細胞集落是克隆”。

1963年，這些研究結果發(fā)表在Nature期刊上。

與此同時，分子生物學家兼Till的博士后導師Siminovitch作為一名主要研究人員在研究中“揭示出這些產生細胞集落的細胞在它們產生的后代細胞中具有能夠自我產生新的細胞集落的細胞。因此，集落形成細胞能夠自我更新”。

Siminovitch的研究也在1963年發(fā)表，再加上之前的這些發(fā)現(xiàn)，“使我們相信我們具有造血干細胞。在此之前，我們僅將它們稱為集落形成單元（colony-forming unit, CFU）---這是因為我們不確定我們研究的對象是什么。”

造血干細胞分化圖，圖片來自A. Rad/Wikipedia。

Till說，這種自我更新能力“在我們看來似乎是干細胞的一個至關重要的基本性質”，并且這是今天仍在使用的干細胞定義。

他說，“我們花了三年的時間才確定我們確實研究了相當重要的東西。”

Till和McCulloch的研究為如今開展的所有干細胞研究奠定了基礎，并為諸如利用骨髓移植治療癌癥等進展鋪平了道路。它也為再生醫(yī)學領域打開了大門---在這個領域，科學家們尋找再生、修復或替換受損或患病細胞的方法，使用治療性干細胞，甚至制造人造器官。

偶然事件

這一發(fā)現(xiàn)并不是首個改變了Till的生活和職業(yè)生涯的偶然事件。Till在加拿大勞埃德明斯特市附近的一個農場里長大，當高中快畢業(yè)時，他發(fā)現(xiàn)自己像加拿大埃德蒙頓市的幾個同學一樣，在是選擇到阿爾伯塔大學就讀，還是選擇在薩斯喀徹溫省的邊境地區(qū)追求非大學水平的專業(yè)研究上，感到猶豫不決。他說，薩斯喀徹溫大學的入學獎學金突然到來幫助他下定了決心。

另一個偶然事件，也與薩斯喀徹溫大學相關，它為Till在生物物理學領域的輝煌職業(yè)生涯指明路途。這次是向Till提供暑期獎學金，與醫(yī)學物理學家Harold Johns一起開展研究工作。Johns當時正在開展利用鈷60放射療法治療癌癥的開創(chuàng)性研究。

“我沒有申請這個職位，但我接受了，而且這是我第一次獲得研究方面的經(jīng)驗。我喜歡它。”

他接著在美國耶魯大學獲得生物物理學博士學位，此后在加拿大多倫多大學開展博士后研究。正是在那里他與Johns重聚。1957年，Johns將他招募到安大略癌癥研究所。直到現(xiàn)在，他還擁有多倫多大學名譽教授的頭銜。

1993年，Till被加拿大國家癌癥研究所授予羅伯特-諾貝爾獎，并于1994年獲得加拿大官員榮譽勛章。2004年，他和McCulloch入選加拿大醫(yī)學名人堂。翌年，這兩人獲得了阿爾伯特-拉斯克基礎醫(yī)學研究獎。

機遇青睞有準備的人

在他的職業(yè)生涯中，Till經(jīng)歷了一些不尋常的發(fā)現(xiàn)，盡管它們并沒有像骨髓細胞產生的細胞集落那么戲劇化。

他說，“我認為有不少科學家不知道如何處理意外的發(fā)現(xiàn)，我認為這涉及到兩個問題。第一個問題是他們追蹤意想不到的發(fā)現(xiàn)的意愿或決心。是否值得花時間、精力和資源來追蹤？另一個問題是獲得的研究經(jīng)費的性質。有沒有允許研究人員對研究方向進行重大改變的靈活性？

“如果你試圖探究這些意外發(fā)現(xiàn)的依據(jù)，那么你可能會被引導到一個新的研究方向，這個方向與研究基金資助的研究方向截然不同。就我們的情形而言，我們并不是去尋找干細胞---但是我們獲得的研究基金存在這種靈活性，因此我們能夠做必需的基礎研究。”

Till和McCulloch的故事代表了基礎研究的價值和科學中的偶然性。Till是增加加拿大基礎科學經(jīng)費的支持者，這是因為從他的經(jīng)歷中他了解到它是科學發(fā)現(xiàn)與未來發(fā)展之間存在的一個必要的關聯(lián)。

Till也是將基礎研究文獻提供給任何需要它們的人的開放獲取運動的強力倡導者。他表示，當前的出版過程可能會導致研究結果的廣泛應用延遲數(shù)月甚至數(shù)年的時間，“這意味著科學家們無法盡快地建立在彼此的發(fā)現(xiàn)之上繼續(xù)開展研究”。

他還對將新的研究成果放置在付費墻（paywall）---一種在未付費訂閱的情況下阻止訪問的制度---中的做法提出質疑。“開放獲取意味著任何人---其他科學家、聰明的學生、年輕的企業(yè)家和醫(yī)療人員---都能夠追蹤當前的科學文獻，而不會產生不可接受的成本。”

他指出高能物理學家是開放獲取的領導者。這個群體已使用預印本服務器來快速傳播他們的研究成果達25年之久。“這是非常受歡迎的，而且近期，最終還為一系列學科設置預印服務器。”

當被問及干細胞研究在未來的發(fā)展方向時，Till說他不喜歡做出預測，“這是因為科學的重大突破涉及意想不到的發(fā)現(xiàn)。你不能預測意想不到的事情，不過我會對年輕的研究人員說，我希望他們足夠幸運地獲得一些真正意想不到的結果---而且，如果他們確實獲得的話，那么不要立即假定發(fā)生的事情是實驗失敗了。”

參考資料：

The accidental discovery of stem cells

J. E. Till and E. A. McCulloch. A Direct Measurement of the Radiation Sensitivity of Normal Mouse Bone Marrow Cells. Radiation Research, February 1961, Vol. 14, No. 2, pp. 213-222.

A. J. BECKER, E. A. McCULLOCH & J. E. TILL. Cytological Demonstration of the Clonal Nature of Spleen Colonies Derived from Transplanted Mouse Marrow Cells. Nature, 02 February 1963, 197:452–454, doi:10.1038/197452a0