Nature子刊：細胞中的線粒體“泄漏”了，是如何讓我們生病的

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2024-03-05 14:19:00【大中小】

摘要：新發(fā)現(xiàn)可能會為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、狼瘡和其他炎癥性疾病提供更好的治療方法。

研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，我們細胞的動力之源——線粒體如果"泄漏 "，是如何驅(qū)動紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的有害炎癥的?？茖W(xué)家們也許能夠利用這些發(fā)現(xiàn)來開發(fā)更好的治療這些疾病的方法，提高我們抵抗病毒的能力，甚至延緩衰老。

這項新發(fā)現(xiàn)揭示了遺傳物質(zhì)是如何從被稱為線粒體的細胞電池中逃逸出來，并促使身體啟動破壞性免疫反應(yīng)的。通過開發(fā)針對這一過程的治療方法，醫(yī)生可能有一天能夠阻止有害的炎癥，防止它對我們身體造成傷害。

圖1 線粒體DNA復(fù)制應(yīng)激觸發(fā)類核處置的促炎內(nèi)體途徑

SIFI復(fù)合物在神經(jīng)退行性變中的作用

“當(dāng)線粒體不能正確地復(fù)制它們的遺傳物質(zhì)時，它們會試圖消除它。然而，如果這種情況發(fā)生得太頻繁，細胞不能處理掉所有的這些物質(zhì)，就會引起炎癥，而過多的炎癥會導(dǎo)致疾病，包括自身免疫性疾病和慢性疾病，現(xiàn)在我們開始了解這種炎癥是如何開始的，我們可能能夠阻止這一過程，最終目標(biāo)是限制炎癥和治療疾病。”弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究員Laura E. Newman博士說。

為炎癥提供動力

線粒體有自己的一套遺傳物質(zhì)，與作為我們細胞操作指令的DNA分開?？茖W(xué)家們已經(jīng)知道，這種線粒體DNA (mtDNA)可以逃逸到我們的細胞中并引起炎癥。但直到現(xiàn)在，究竟是什么導(dǎo)致了這一現(xiàn)象一直是個謎。

索爾克研究所Gerald Shadel博士說:“我們知道m(xù)tDNA正在從線粒體中逃逸，但如何逃逸還不清楚。利用成像和細胞生物學(xué)方法，我們能夠追蹤mtDNA從線粒體中移出的途徑的步驟，我們現(xiàn)在可以嘗試通過治療干預(yù)來預(yù)防由此產(chǎn)生的炎癥。”

Shadel和Newman（當(dāng)時是Shadel實驗室的博士后研究員），利用復(fù)雜的成像技術(shù)來確定泄漏的線粒體內(nèi)部發(fā)生了什么。他們發(fā)現(xiàn)，泄漏是由mtDNA復(fù)制中的故障引發(fā)的。這引起了蛋白質(zhì)團塊的積累，引起了類核。

為了解決這個問題，含有有缺陷線粒體的細胞開始將多余的類核輸出到細胞垃圾桶中。但是科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，被稱為核內(nèi)體（endosomes）的垃圾桶可能會被大量的碎片淹沒。這些負擔(dān)過重的核內(nèi)體通過向細胞釋放mtDNA做出反應(yīng)——簡而言之，垃圾桶溢出。

圖2 TFAM結(jié)合的類核存在于TFAM敲除和HSV-1 UL12.5擴增細胞的線粒體外

“當(dāng)我們看到mtDNA離開線粒體后位于一個神秘的膜結(jié)構(gòu)中時，我們?nèi)〉昧司薮蟮耐黄?。在組裝了所有的拼圖后，我們意識到這個結(jié)構(gòu)是一個核內(nèi)體，這一發(fā)現(xiàn)最終使我們意識到mtDNA正在被處理，在這個過程中，一些mtDNA泄露了出來。”

科學(xué)家們確定，細胞對這些有害廢物的反應(yīng)是將類核標(biāo)記為外來DNA，就像病毒一樣，并啟動免疫反應(yīng)，導(dǎo)致有害的炎癥。

“使用我們尖端的成像工具來探測線粒體動力學(xué)和mtDNA釋放，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種全新的mtDNA釋放機制，我們迫不及待地想問很多后續(xù)問題，比如細胞器之間的其他相互作用如何控制先天免疫途徑，不同的細胞類型如何釋放mtDNA，以及我們?nèi)绾伟邢蜻@種新途徑來減少疾病和衰老期間的炎癥。”

Newman在弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院細胞生物系的新職位上繼續(xù)尋找這些答案。她說:“我們想了解這個過程被激活的生理和疾病背景。”“例如，許多病毒在感染過程中攻擊線粒體，所以我們將測試線粒體是否故意使用這一途徑來對入侵的病毒發(fā)出警報，以及過度依賴這一途徑來抵抗感染是否會在以后引發(fā)慢性疾病。”

參考資料

[1] Mitochondrial DNA replication stress triggers a pro-inflammatory endosomal pathway of nucleoid disposal