Nature子刊：細胞中的線粒體“泄漏”了，是如何讓我們生病的
摘要：新發現可能會為類風濕關節炎、狼瘡和其他炎癥性疾病提供更好的治療方法。
研究人員已經發現，我們細胞的動力之源——線粒體如果"泄漏 "，是如何驅動紅斑狼瘡和類風濕性關節炎等疾病的有害炎癥的。科學家們也許能夠利用這些發現來開發更好的治療這些疾病的方法，提高我們抵抗病毒的能力，甚至延緩衰老。
這項新發現揭示了遺傳物質是如何從被稱為線粒體的細胞電池中逃逸出來，并促使身體啟動破壞性免疫反應的。通過開發針對這一過程的治療方法，醫生可能有一天能夠阻止有害的炎癥，防止它對我們身體造成傷害。
圖1 線粒體DNA復制應激觸發類核處置的促炎內體途徑
SIFI復合物在神經退行性變中的作用
“當線粒體不能正確地復制它們的遺傳物質時，它們會試圖消除它。然而，如果這種情況發生得太頻繁，細胞不能處理掉所有的這些物質，就會引起炎癥，而過多的炎癥會導致疾病，包括自身免疫性疾病和慢性疾病，現在我們開始了解這種炎癥是如何開始的，我們可能能夠阻止這一過程，最終目標是限制炎癥和治療疾病。”弗吉尼亞大學醫學院的研究員Laura E. Newman博士說。
為炎癥提供動力
線粒體有自己的一套遺傳物質，與作為我們細胞操作指令的DNA分開。科學家們已經知道，這種線粒體DNA (mtDNA)可以逃逸到我們的細胞中并引起炎癥。但直到現在，究竟是什么導致了這一現象一直是個謎。
索爾克研究所Gerald Shadel博士說:“我們知道mtDNA正在從線粒體中逃逸，但如何逃逸還不清楚。利用成像和細胞生物學方法，我們能夠追蹤mtDNA從線粒體中移出的途徑的步驟，我們現在可以嘗試通過治療干預來預防由此產生的炎癥。”
Shadel和Newman（當時是Shadel實驗室的博士后研究員），利用復雜的成像技術來確定泄漏的線粒體內部發生了什么。他們發現，泄漏是由mtDNA復制中的故障引發的。這引起了蛋白質團塊的積累，引起了類核。
為了解決這個問題，含有有缺陷線粒體的細胞開始將多余的類核輸出到細胞垃圾桶中。但是科學家們發現，被稱為核內體（endosomes）的垃圾桶可能會被大量的碎片淹沒。這些負擔過重的核內體通過向細胞釋放mtDNA做出反應——簡而言之，垃圾桶溢出。
圖2 TFAM結合的類核存在于TFAM敲除和HSV-1 UL12.5擴增細胞的線粒體外
“當我們看到mtDNA離開線粒體后位于一個神秘的膜結構中時，我們取得了巨大的突破。在組裝了所有的拼圖后，我們意識到這個結構是一個核內體，這一發現最終使我們意識到mtDNA正在被處理，在這個過程中，一些mtDNA泄露了出來。”
科學家們確定，細胞對這些有害廢物的反應是將類核標記為外來DNA，就像病毒一樣，并啟動免疫反應，導致有害的炎癥。
“使用我們尖端的成像工具來探測線粒體動力學和mtDNA釋放，我們已經發現了一種全新的mtDNA釋放機制，我們迫不及待地想問很多后續問題，比如細胞器之間的其他相互作用如何控制先天免疫途徑，不同的細胞類型如何釋放mtDNA，以及我們如何靶向這種新途徑來減少疾病和衰老期間的炎癥。”
Newman在弗吉尼亞大學醫學院細胞生物系的新職位上繼續尋找這些答案。她說:“我們想了解這個過程被激活的生理和疾病背景。”“例如，許多病毒在感染過程中攻擊線粒體，所以我們將測試線粒體是否故意使用這一途徑來對入侵的病毒發出警報，以及過度依賴這一途徑來抵抗感染是否會在以后引發慢性疾病。”
參考資料
[1] Mitochondrial DNA replication stress triggers a pro-inflammatory endosomal pathway of nucleoid disposal
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