血漿蛋白質(zhì)組學(xué)揭示腦與免疫系統(tǒng)衰老與健康壽命及長(zhǎng)壽的關(guān)聯(lián)機(jī)制

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2025-07-10 10:26:00【大中小】

摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)器官年齡差異對(duì)生活方式和藥物敏感，且能獨(dú)立預(yù)測(cè)未來(lái)17年內(nèi)多種疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

衰老是導(dǎo)致器官功能障礙和慢性疾病的核心因素，但人類器官的衰老速率存在顯著差異，傳統(tǒng)方法難以精準(zhǔn)評(píng)估特定器官的生物學(xué)年齡。更關(guān)鍵的是，器官衰老如何影響疾病發(fā)生和壽命，以及哪些器官對(duì)長(zhǎng)壽最為關(guān)鍵，這些問(wèn)題的答案仍不明確。斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院(Stanford University School of Medicine)的Hamilton Se-Hwee Oh、Tony Wyss-Coray團(tuán)隊(duì)在《Nature Medicine》發(fā)表的研究，通過(guò)大規(guī)模血漿蛋白質(zhì)組分析揭開(kāi)了器官衰老與健康的奧秘。

研究人員利用英國(guó)生物銀行(UK Biobank)44,498名參與者(年齡40-70歲)的血漿樣本，采用Olink平臺(tái)檢測(cè)2,916種蛋白質(zhì)。通過(guò)GTEx數(shù)據(jù)庫(kù)篩選器官富集蛋白，建立LASSO回歸模型預(yù)測(cè)11種器官（包括腦、心臟、免疫組織等）的生物學(xué)年齡。研究創(chuàng)新性地引入"年齡差"(age gap)概念，并通過(guò)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析其與疾病和死亡率的關(guān)聯(lián)。

圖1 血漿蛋白質(zhì)組學(xué)揭示腦與免疫系統(tǒng)衰老同健康期及壽命的關(guān)聯(lián)

血漿蛋白質(zhì)組揭示器官衰老特征

通過(guò)器官富集蛋白篩選和機(jī)器學(xué)習(xí)建模，研究發(fā)現(xiàn)不同器官的衰老速率相關(guān)性較弱(平均r=0.21)，證實(shí)了器官衰老的異質(zhì)性。值得注意的是，腦、動(dòng)脈和"整體"(organismal)年齡可解釋97%的傳統(tǒng)年齡預(yù)測(cè)模型變異，其中整體年齡貢獻(xiàn)達(dá)74%。縱向分析顯示器官年齡差在9年內(nèi)保持中度穩(wěn)定(r=0.6)。

器官衰老精準(zhǔn)預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)

在調(diào)整多種因素后，腦衰老與阿爾茨海默病(AD)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)最強(qiáng)(s.d.增加HR=1.91)，極端腦衰老者風(fēng)險(xiǎn)堪比攜帶APOE4基因(HR=3.11)，而腦年輕狀態(tài)(HR=0.26)的保護(hù)效應(yīng)相當(dāng)于APOE2純合子。研究還發(fā)現(xiàn)：

心臟衰老預(yù)測(cè)房顫(HR=1.75)和心衰(HR=1.83)

肺衰老預(yù)測(cè)COPD(HR=1.39)

腎臟/胰腺衰老預(yù)測(cè)慢性腎病(HR=1.66-1.80)

圖2 英國(guó)生物樣本庫(kù)（UKB）中基于血漿蛋白質(zhì)的器官年齡預(yù)測(cè)

生活方式與藥物影響器官衰老

吸煙、飲酒、加工肉類攝入加速多器官衰老，而劇烈運(yùn)動(dòng)、深海魚(yú)攝入與器官年輕化相關(guān)。雌激素治療與免疫系統(tǒng)年輕化顯著相關(guān)(早期絕經(jīng)未治療者免疫年齡差+0.5SD，治療者-0.3SD)。

腦與免疫系統(tǒng)是長(zhǎng)壽關(guān)鍵

全因死亡率分析顯示，腦衰老預(yù)測(cè)力最強(qiáng)(s.d.增加HR=1.59)，8+器官衰老者死亡率增加8.3倍。而腦(HR=0.60)和免疫系統(tǒng)(HR=0.58)年輕狀態(tài)獨(dú)特關(guān)聯(lián)長(zhǎng)壽，兩者兼具者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低56%(HR=0.44)。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)：

腦年輕者高表達(dá)BCAN、NCAN等神經(jīng)元周圍網(wǎng)(perineuronal net)蛋白

免疫年輕者低表達(dá)MMP9等促炎因子

腦衰老蛋白50%源自少突膠質(zhì)細(xì)胞系

這項(xiàng)研究建立了首個(gè)基于血漿蛋白質(zhì)組的多器官衰老評(píng)估體系，證實(shí)器官衰老模式可預(yù)測(cè)特定疾病風(fēng)險(xiǎn)并揭示長(zhǎng)壽機(jī)制。特別重要的是，發(fā)現(xiàn)腦和免疫系統(tǒng)的年輕狀態(tài)對(duì)延長(zhǎng)健康壽命具有獨(dú)特保護(hù)作用，為抗衰老干預(yù)提供了精準(zhǔn)靶點(diǎn)。研究提出的"年齡差"概念和檢測(cè)方法，有望轉(zhuǎn)化為臨床可用的器官健康監(jiān)測(cè)工具，推動(dòng)個(gè)體化衰老干預(yù)策略的發(fā)展。

參考資料

[1] Plasma proteomics links brain and immune system aging with healthspan and longevity