Cancer Cell：研究揭示決定T細(xì)胞定植并攻擊腫瘤的細(xì)胞因子！

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2019-06-13 09:36:00【大中小】

路德維希癌癥研究中心(Ludwig Cancer Research)的一項(xiàng)研究破解了癌癥和免疫細(xì)胞之間復(fù)雜的分子對(duì)話，這是T細(xì)胞成功入侵腫瘤、殺死癌細(xì)胞的關(guān)鍵。

"我們證明了兩個(gè)關(guān)鍵的趨化因子，CCL5和CXCL9，在所有實(shí)體腫瘤的T細(xì)胞浸潤(rùn)中普遍存在，"路德維希癌癥研究所洛桑分所所長(zhǎng)、該研究負(fù)責(zé)人George Coukos說道。"它們同時(shí)存在于腫瘤中是T細(xì)胞移植和T細(xì)胞炎癥性腫瘤(也稱為'熱腫瘤')形成的關(guān)鍵條件。"

Cancer Cell：研究揭示決定T細(xì)胞定植并攻擊腫瘤的細(xì)胞因子！

趨化因子是一種信號(hào)蛋白，介導(dǎo)各種免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，幫助T細(xì)胞定位于腫瘤，并能影響腫瘤免疫和治療結(jié)果。但是哪些趨化因子參與其中，以及它們之間如何相互作用以達(dá)到這一目的，還沒有得到很好的理解。

這項(xiàng)研究發(fā)表在最新一期的《Cancer Cell》雜志上，它確定了與癌癥免疫治療密切相關(guān)的生物標(biāo)志物，并可能使腫瘤的臨床分類更加精確。它還可以為設(shè)計(jì)新型細(xì)胞療法和其他癌癥免疫療法提供參考。"這些發(fā)現(xiàn)增進(jìn)了我們對(duì)T細(xì)胞炎癥性腫瘤中如何協(xié)調(diào)T細(xì)胞攻擊腫瘤的理解，"論文第一作者、路德維希洛桑大學(xué)博士后研究人員Denarda Dangaj說。

這項(xiàng)最新的研究是由Coukos實(shí)驗(yàn)室2003年的發(fā)現(xiàn)所推動(dòng)的，該發(fā)現(xiàn)表明，腫瘤被殺傷細(xì)胞(或CD8+) T細(xì)胞浸潤(rùn)的卵巢癌患者的存活率有所提高，而殺傷細(xì)胞(或CD8+) T細(xì)胞能破壞感染細(xì)胞和癌細(xì)胞。其他研究也在大多數(shù)實(shí)體腫瘤中發(fā)現(xiàn)了類似的相關(guān)性。

在目前的研究中，Coukos和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了兩種趨化因子，CCL5和CXCL9，它們與實(shí)體腫瘤的CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)一致相關(guān)。他們表明CCL5是由癌細(xì)胞表達(dá)的，而CXCL9是由其他(所謂的髓樣)免疫細(xì)胞(巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞)產(chǎn)生的，這些細(xì)胞也存在于腫瘤中。當(dāng)癌細(xì)胞減少CCL5的產(chǎn)生時(shí)，CXCL9的表達(dá)也會(huì)減少。這導(dǎo)致腫瘤中CD8+ T細(xì)胞的逐漸耗竭。

他們發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞中CCL5表達(dá)的缺失與DNA的化學(xué)修飾有關(guān)，這種修飾抑制了靶向基因的表達(dá)--這是一種被稱為表觀遺傳沉默的機(jī)制。研究人員認(rèn)為，CCL5的表觀遺傳沉默是腫瘤逃避免疫攻擊的一種適應(yīng)性機(jī)制。

癌細(xì)胞有充分的理由抑制CCL5：它吸引CD8+ T細(xì)胞。研究人員表明，當(dāng)T細(xì)胞通過CCL5達(dá)到腫瘤并由癌抗原激活后，它們釋放自己的信號(hào)蛋白--干擾素γ(IFNγ)。他們發(fā)現(xiàn)，這導(dǎo)致聚集在腫瘤上的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞分泌CXCL9， CXCL9通過循環(huán)T細(xì)胞顯著促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)。

"CCL5是決定腫瘤是否會(huì)被T細(xì)胞感染的關(guān)鍵趨化因子，"Coukos說。"然而，僅表達(dá)CCL5是不夠的，CXCL9是T細(xì)胞募集的主要放大器。"

這些發(fā)現(xiàn)提示CCL5和CXCL9可能是免疫治療的有用的生物標(biāo)志物。最值得注意的是，它們可以幫助識(shí)別腫瘤被激活的T細(xì)胞浸潤(rùn)的患者，因此更容易受到抗PD1抗體等免疫療法的影響。

新發(fā)現(xiàn)的免疫逃避機(jī)制也可能被用于治療。Coukos說："我們知道CCL5的沉默可以通過藥物地西他濱來逆轉(zhuǎn)，這為將表觀遺傳療法與PD1阻斷相結(jié)合提供了強(qiáng)有力的理論依據(jù)。"

參考資料：

Denarda Dangaj et al. Cooperation between Constitutive and Inducible Chemokines Enables T Cell Engraftment and Immune Attack in Solid Tumors， Cancer Cell (2019). DOI： 10.1016/j.ccell.2019.05.004

https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1535610819302429