Cancer Cell：揭示巨噬細胞支持PTEN缺陷膠質母細胞瘤的機制！

來源：作者：人氣：-發表時間：2019-06-14 09:15:00【大中小】

德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員在《Cancer Cell》雜志上發表的一項最新研究表明，一種常見的基因缺陷使膠質母細胞瘤能夠向錯誤類型的免疫細胞傳播分子信息，從而召喚巨噬細胞來保護和培育腦腫瘤，而不是攻擊它。

資深作者Ronald DePinho醫學博士說，研究小組在缺乏功能性抑癌基因PTEN的膠質母細胞瘤小鼠模型上的工作，為治療最常見和最致命的腦腫瘤提供了新的潛在靶點。

大約三分之一的膠質母細胞瘤缺乏PTEN。膠質母細胞瘤患者的中位生存期約為12至15個月，只有5%的患者能存活5年。

DePinho說："我們已經確定了一種在PTEN缺陷膠質母細胞瘤中激活的共生回路，它在進入腫瘤微環境的癌細胞和巨噬細胞之間建立了相互支持的關系，并為腫瘤提供生長因子支持。"

巨噬細胞吞噬和消化微生物、細胞碎片和腫瘤細胞，作為免疫反應的一部分，它們分泌影響其他細胞的細胞因子。它有兩種狀態--在M1的形式，它們積極地協助免疫反應和抑制腫瘤生長；在M2中，它們處于修復模式，幫助免疫后恢復，這也可以促進癌癥的生長和進展。

膠質母細胞瘤中多達一半的活細胞是巨噬細胞。研究人員指出，它們是構成腫瘤微環境的主要成分。

第一作者癌癥生物學博士后Peiwen Chen博士、DePinho和他的同事們開始尋找與腫瘤微環境中免疫變化相關的膠質母細胞瘤的常見突變。

他們不僅確定了巨噬細胞進入膠質母細胞瘤的途徑，而且還確定了巨噬細胞分泌的一種生長因子，這種生長因子反過來保護癌細胞不受程序性細胞死亡的影響，并促進新血管的生長。

"我們首先發現只有PTEN缺乏，而不是其他常見的基因改變，與膠質母細胞瘤中的巨噬細胞浸潤有關，"Chen說道。

研究人員在PTEN敲除細胞系以及膠質母細胞瘤小鼠模型中進行的實驗發現：PTEN下調后，一種名為YAP1的基因被激活，這是一種轉錄因子，可以增加LOX的表達，LOX是一種新型的巨噬細胞的強力吸引因子；LOX連接到巨噬細胞的β1 integrin-PYK2通路，刺激它們遷移到腫瘤微環境；巨噬細胞通過分泌生長因子SPP1直接幫助膠質瘤細胞，該研究團隊發現，SPP1可以增加癌細胞的存活和血管的形成，從而保護腫瘤。

抑制LOX可以縮小腫瘤，阻止巨噬細胞浸潤

該團隊開發了高表達LOX、YAP1和巨噬細胞標記物的人膠質瘤異種移植小鼠模型。在這些模型中，使用shRNA、小分子LOX抑制劑BAPN或抗LOX抗體均可破壞LOX，阻止腫瘤生長并顯著減少巨噬細胞浸潤。

在四種PTEN缺陷膠質母細胞瘤小鼠模型中，研究人員發現LOX抑制均延長了所有動物的存活時間。

阻斷LOX對膠質瘤細胞增殖沒有影響，但確實增加了癌細胞程序性死亡，并減少了支持腫瘤的血管的形成。

作為對他們的研究結果對人類可能產生的影響的第一個檢驗，研究小組對來自癌癥基因組圖譜的489個人類膠質母細胞瘤樣本進行了巨噬細胞標記的聚

通過將巨噬細胞高(201)、巨噬細胞中(153)、巨噬細胞低(135)三組病例進行聚類，并將腫瘤相關巨噬細胞與成膠質母細胞瘤小鼠模型和患者血源單核細胞進行比較分析，確定了8個與患者巨噬細胞浸潤相關的基因。其中SPP1是表達量增加最多的基因。

高巨噬細胞組比低巨噬細胞組PTEN突變或缺失更頻繁，YAP1和LOX表達更高，生存期更差。

LOX、SPP1是PTEN缺陷膠質母細胞瘤的新靶點

DePinho表示，這一途徑中最具靶向性的成分是LOX和SPP1，目前正在研發針對這兩種基因的藥物。

DePinho說："在小鼠身上的研究結果足夠令人信服，而在人類膠質母細胞瘤上的相關研究為在復發性膠質母細胞瘤患者的臨床環境中測試這種方法提供了額外的信心。"

他說，只招募PTEN缺乏的腫瘤患者是很重要的，因為他們的研究表明，LOX抑制對PTEN野生型腫瘤不起作用。

參考資料：

Peiwen Chen et al.Symbiotic Macrophage-Glioma Cell Interactions Reveal Synthetic Lethality in PTEN-Null Glioma. Cancer Cell. DOI： https：//doi.org/10.1016/j.ccell.2019.05.003

www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(19)30241-7