Cell：揭示小膠質細胞能量短缺為何會增加阿爾茨海默病風險

來源：作者：人氣：-發表時間：2017-08-16 09:13:00【大中小】

攜帶TREM2基因特定突變的人要比攜帶這個基因更加常見的突變的那些人有三倍以上的可能性患上阿爾茨海默病。但是在此之前，科學家們并不能夠解釋這種關聯性。

如今，在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學圣路易斯醫學院的研究人員在小鼠中證實TREM2基因發生高風險突變會導致清除大腦中碎片的免疫細胞（即小膠質細胞）缺乏能量。當這些免疫細胞在缺乏能量下工作時，它們不能夠阻止神經元產生有害的斑塊。當人們變老時，這些斑塊往往在大腦中聚集。這些發現提示著給大腦中的清理大軍（即小膠質細胞群體）提供能量可能會降低神經損傷和預先阻止阿爾茨海默病患者經歷的記憶喪失和意識混亂。相關研究結果發表在2017年8月10日的Cell期刊上，論文標題為“TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease”。論文通信作者為華盛頓大學圣路易斯醫學院病理學系教授Marco Colonna博士。

小膠質細胞能量短缺增加阿爾茨海默病風險
圖片來自Tyler Ulland

β淀粉樣蛋白（Aβ）是神經元在發揮正常功能時作出一種副產物釋放出來的一種粘性蛋白。如果能夠快速地清除這種蛋白的話，那么它是無害的，但是當它開始形成斑塊時，它能夠讓附近的神經元遭受損傷。

Colonna和同事們之前已證實正常的小膠質細胞（microglia）包圍著這些Aβ斑塊，阻止受損區域增加（Journal of Experimental Medicine, doi: 10.1084/jem.20151948; doi: 10.1084/jem.20151428）。然而，來自缺乏TREM2的小鼠的小膠質細胞允許這些斑塊擴散，更加廣泛地破壞神經元。

為了發現攜帶某些TREM2突變的小膠質細胞為何不能發揮它們的功能，Colonna、博士后研究員Tyler Ulland博士、博士研究員Wilbur Song和他們的同事們研究了來自缺乏TREM2的遺傳上容易產生Aβ斑塊的小鼠的小膠質細胞。

當這些研究人員在顯微鏡下觀察這些小膠質細胞時，他們觀察到它們正在消化和循環使用它們自己的蛋白，這種跡象意味著它們的能量儲存處于較低的水平。

在華盛頓大學圣路易斯醫學院神經科主任David Holtzman教授的幫助下，這些研究人員也研究了來自因阿爾茨海默病而死亡的攜帶著TREM2高風險突變的人的小膠質細胞。這些小膠質細胞也在吃它們自己的蛋白。

這些研究人員推斷，如果TREM2缺乏導致能量短缺，那么給這些小膠質細胞提供額外的能源就可能恢復它們發揮正常功能的能力。他們給小鼠小膠質細胞提供一種富含能量的被稱作環肌酸（cyclocreatine）的化合物，這些小膠質細胞再次包圍著Aβ斑塊。

為了發現這種化合物是否能夠降低活的大腦遭受的損傷，這些研究人員在6個月的時間里給缺乏TREM2的小鼠喂食環肌酸或安慰劑。在喂食環肌酸的小鼠的大腦中，小膠質細胞包圍著這些斑塊，而且神經元表現出顯著更少的損傷。

環肌酸和它的類似物肌酸已作為增強肌肉的膳食補充劑進行出售。然而，這些化合物與心臟病、腎病和代謝問題相關聯。這些研究人員已開始評估其他的能夠支持能量代謝但沒有環肌酸的危險副作用的化合物。

文章來源

Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell, 10 August 2017, 170(4):649–663, doi:10.1016/j.cell.2017.07.023