大腸癌中的這種“壞”細菌，或能在腫瘤免疫中發(fā)揮“好”作用

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時間：2021-12-06 12:39:00【大中小】

免疫療法在臨床上已經(jīng)成功應(yīng)用于治療多種血液學(xué)和實體轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤。最廣泛使用的靶向免疫檢查點的藥物，如程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）及其配體PD-L1,對一部分癌癥患者有效。然而，抗PD-1/PD-L1治療在大多數(shù)結(jié)直腸癌患者中作用卻不大。因而，找到一種能提高結(jié)直腸癌患者抗PD-1/PD-L1治療效果的新方法很有必要。

之前很多研究顯示，結(jié)直腸癌（CRC）中的具核梭桿菌是促癌的“壞”細菌，能增強CRC的化療耐藥性并且能夠起到抑制免疫的作用。但是同濟大學(xué)附屬上海第十人民醫(yī)院秦環(huán)龍團隊在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了一項題為“Fusobacterium nucleatum enhances the efficacy of PD-L1 blockade incolorectal cancer”的研究論文，研究發(fā)現(xiàn)，具核梭桿菌在CRC治療中具有增強抗PD-L1免疫治療的效果，并闡釋了相關(guān)作用機制。

在這項研究中，研究人員共分析了41名接受PD-1阻斷治療的結(jié)直腸癌（CRC）患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比之下具核梭桿菌（Fn）水平較高的患者具有更長的無進展生存期（PFS），其治療效果更好。這些結(jié)果表明，具核梭桿菌可能在結(jié)直腸癌患者的抗PD-1/PD-L1免疫治療中發(fā)揮作用。

為了確定具核梭桿菌在結(jié)直腸癌（CRC）患者的抗PD-1/PD-L1免疫治療中發(fā)揮的作用，研究人員構(gòu)建了CRC小鼠模型，用以評估具核梭桿菌是否影響CRC小鼠模型對PD-L1阻斷的反應(yīng)。研究人員將野生型CT26小鼠結(jié)腸癌細胞（CT26.WT）皮下植入BALB/c小鼠，然后分別向瘤內(nèi)注射具核梭桿菌、大腸桿菌或磷酸鹽緩沖液，并向小鼠腹腔內(nèi)注射抗PD-L1單克隆抗體，同時設(shè)置同型對照單克隆抗體。試驗結(jié)果表明，PD-L1阻斷聯(lián)合具核梭桿菌治療顯著降低了腫瘤體積和質(zhì)量。因此，具核梭桿菌可增強CRC小鼠模型的抗PD-L1治療功效。

那具體來說，具核梭桿菌是如何增強PD-1阻斷治療的抗腫瘤效果的呢？首先，眾所周知，腫瘤浸潤淋巴細胞的活性和含量是影響免疫檢查點治療效果的主要因素，這類效應(yīng)細胞會促進抗腫瘤免疫反應(yīng)，因此研究人員檢測了具核梭桿菌與抗PD-L1聯(lián)合治療會對腫瘤浸潤淋巴細胞產(chǎn)生怎樣的影響。試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，具核梭桿菌增加了抗PD-L1治療小鼠體內(nèi)CD8+腫瘤浸潤細胞的含量。并且，研究人員發(fā)現(xiàn)在使用具核梭桿菌治療的小鼠體內(nèi)，CD8+腫瘤浸潤細胞中IFN-γ的積累增加，而IFN-γ具有抗腫瘤和免疫調(diào)控的作用。因而，在使用具核梭桿菌治療的情況下，不僅顯著增加了CD8+腫瘤浸潤細胞的含量，也顯著增加了IFN-γ的積累，進而增強了PD-1阻斷治療的抗腫瘤效果。

另外，研究人員發(fā)現(xiàn)，具核梭桿菌通過激活STING信號通路，從而激活了IFN-γ信號并上調(diào)了PD-L1的表達，繼而增強了PD-L1阻斷的治療效果。并且，他們還發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌增加了抗PD-L1單抗處理的荷瘤小鼠體內(nèi)PD-1+細胞的積累，這些發(fā)現(xiàn)說明，具核梭桿菌還可以通過調(diào)節(jié)PD-1和PD-L1的表達來增強PD-L1阻斷在CRC小鼠模型中的抗腫瘤作用。

值得一提的是，研究人員還分析了具核梭桿菌的臨床效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在CRC患者衍生的類器官中，暴露于具核梭桿菌可提高對PD-L1阻斷治療的應(yīng)答。

綜合以上，這項研究說明了具核梭桿菌在CRC免疫治療中發(fā)揮正向作用，能夠顯著增強PD-L1阻斷在CRC患者中的抗腫瘤效果，并為臨床預(yù)測PD-1/PD-L1阻斷治療的療效提供了潛在的生物標志物。