打破固有認(rèn)知！Science揭秘腸道運(yùn)行新機(jī)制：合成膽固醇中的“好學(xué)生”，或?yàn)楦闻K疾病治療帶來(lái)新靶點(diǎn)
膽固醇，大家都很熟悉，經(jīng)常有人將其歸類(lèi)為有害身體健康的“壞東西”，“降低膽固醇”也是時(shí)常縈繞在大家耳邊的一句話(huà)。然而，很多人似乎會(huì)忘記，膽固醇也有“好”“壞”之分，“壞”膽固醇，叫做低密度脂蛋白（LDL-C），它經(jīng)常會(huì)對(duì)心臟、動(dòng)脈等造成傷害，而“好”膽固醇，叫做高密度脂蛋白（HDL-C），能夠清潔疏通動(dòng)脈，具有抗炎、抗氧化、預(yù)防冠心病的作用。
而這種“好”膽固醇，可能比我們了解到的好處還要多。近日，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在Science 發(fā)表最新研究 Enterically derived high-density lipoprotein restrains liver injury through the portal vein，該項(xiàng)研究指出，人體的肝臟承擔(dān)了在血液中產(chǎn)生與合成大部分高密度脂蛋白的角色，但類(lèi)似的合成也發(fā)生在腸道。研究人員在小腸內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種特殊類(lèi)型的高密度脂蛋白HDL3，它以HDL的亞種形式存在，會(huì)與腸道內(nèi)的脂多糖炎癥分子結(jié)合，阻斷引起肝臟炎癥的細(xì)菌信號(hào)，以達(dá)到保護(hù)肝臟的目的。
DOI: 10.1126/science.abe6729
由于高密度脂蛋白無(wú)法直接從腸道轉(zhuǎn)移到肝臟，因此，該研究首先對(duì)HDL3的運(yùn)作機(jī)制進(jìn)行了探究。高密度脂蛋白的合成需要載脂蛋白apoA1和膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCA1的參與，研究人員在小鼠體內(nèi)使用了光激活綠色熒光蛋白對(duì)高密度脂蛋白進(jìn)行了標(biāo)記，用來(lái)追蹤HDL?的合成與轉(zhuǎn)移過(guò)程。他們發(fā)現(xiàn)，門(mén)靜脈是HDL3轉(zhuǎn)移過(guò)程發(fā)生的重要場(chǎng)所，HDL?會(huì)首先從腸道進(jìn)入門(mén)靜脈，接著通過(guò)肝臟，從肝臟進(jìn)入體循環(huán)，從而分散在淋巴中。
HDL運(yùn)作機(jī)制
接著，研究人員對(duì)HDL3在腸道中的水平與治療肝臟疾病的關(guān)系進(jìn)行了研究。此前的研究顯示，任何一種腸道損傷都會(huì)影響革蘭氏陰性細(xì)菌對(duì)人體的作用，這種細(xì)菌所產(chǎn)生的脂多糖炎癥分子（LPS）會(huì)通過(guò)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟，激活引發(fā)炎癥的巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞，從而導(dǎo)致包括脂肪肝、肝纖維化在內(nèi)的肝臟疾病的發(fā)作。
在該項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，HDL3在進(jìn)入門(mén)靜脈后，會(huì)與脂多糖結(jié)合蛋白（LBP）共同結(jié)合LPS，當(dāng)這種有害的脂多糖與HDL?和LBP的復(fù)合物結(jié)合時(shí)，將會(huì)抑制一種被稱(chēng)為Kupffer細(xì)胞（KC）的免疫細(xì)胞的激活，阻斷LPS與其受體TLR4的結(jié)合，從而保護(hù)肝臟免受炎癥的干擾。
HDL?與LPS相結(jié)合以阻止LPS與TLR4受體的結(jié)合
得出結(jié)論后，研究人員繼續(xù)加深對(duì)HDL3的探索。他們建立了一個(gè)促進(jìn)明顯肝纖維化的小鼠小腸切除模型，切除了小鼠50%或75%的小腸，保留了小腸近端和回腸末端，以探究HDL3這種腸源性高密度脂蛋白被破壞后對(duì)肝臟損傷的影響。試驗(yàn)結(jié)論顯示，當(dāng)切除小腸近端50%或遠(yuǎn)端50%的部分時(shí)，門(mén)靜脈血中的HDL-C含量均呈下降趨勢(shì)，尤其是遠(yuǎn)端切除后，門(mén)靜脈血中HDL-C的下降幅度更大，而由于有較低的HDL-C與LPS進(jìn)行結(jié)合，LPS活性增加，隨之而來(lái)的，是這些小鼠表現(xiàn)出更加嚴(yán)重的肝損傷、纖維化和炎癥。
以上試驗(yàn)結(jié)果表明，較短的腸道意味著能夠產(chǎn)生的HDL3較少，而手術(shù)本身會(huì)導(dǎo)致腸道的損傷狀態(tài)，從而使更多的LPS溢出到門(mén)靜脈血中，造成肝臟的炎癥發(fā)作。同時(shí)，若切除腸道中產(chǎn)生最多HDL3的部分時(shí)，其肝臟損傷就會(huì)最嚴(yán)重。研究人員同時(shí)加入了高脂肪飲食和酒精性肝病的小鼠模型，以觀察相同的影響是否還會(huì)發(fā)生，所有腸損傷模型都驗(yàn)證了HDL?的保護(hù)作用。
小鼠小腸切除模型中HDL?對(duì)肝臟損傷的影響
研究人員進(jìn)一步表明，人類(lèi)血液樣本中也存在相同的保護(hù)性分子復(fù)合物，這說(shuō)明人類(lèi)存在著類(lèi)似的保護(hù)機(jī)制。他們還使用LXR激動(dòng)劑來(lái)增加小鼠腸道中的HDL3，發(fā)現(xiàn)它對(duì)不同類(lèi)型的肝損傷均有保護(hù)作用。雖然這種藥物只能用于動(dòng)物研究，但 也揭示了治療或預(yù)防肝病的新可能性。
目前，該研究還處在小鼠階段，同時(shí)仍有很多問(wèn)題懸而未決，但是HDL3對(duì)肝臟的保護(hù)作用是值得肯定的，這一特殊的高密度脂蛋白將為營(yíng)養(yǎng)性、酒精性或外科手術(shù)造成的肝臟損害提供更多的預(yù)防或治療途徑。該研究的作者之一Gwendalyn J. Randolph表示：“我們希望HDL?能成為未來(lái)肝病治療的靶點(diǎn)，我們的研究正在繼續(xù)，以便更好地探究這一獨(dú)特護(hù)肝過(guò)程的細(xì)節(jié)。”
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