Nature：揭示SARS-CoV-2刺突蛋白結(jié)合人ACE2受體的結(jié)構(gòu)機(jī)制

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2020-09-21 13:10:00【大中小】

在一項(xiàng)新的研究中，來自英國弗朗西斯-克里克研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)位于SARS-CoV-2冠狀病毒表面上的刺突蛋白（S蛋白）與人類病毒受體ACE2接觸時(shí)，可以采取至少十種不同的結(jié)構(gòu)狀態(tài)。這種對(duì)感染機(jī)制的新見解為開發(fā)疫苗和治療方法奠定基礎(chǔ)。相關(guān)研究結(jié)果于2020年9月17日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Receptor binding and priming of the spike protein of SARS-CoV-2 for membrane fusion”。

作為引起新冠肺炎（COVID-19）的冠狀病毒，SARS-CoV-2的表面覆蓋著S蛋白，這使得這種病毒能夠感染人體細(xì)胞。當(dāng)S蛋白與細(xì)胞表面受體ACE2結(jié)合，并在隨后階段催化病毒基因組釋放到細(xì)胞中時(shí)，感染就開始了。然而，ACE2與SARS-CoV-2的S蛋白結(jié)合的確切性質(zhì)仍然未知。

在首次對(duì)ACE2與S蛋白之間的結(jié)合機(jī)制進(jìn)行整體考察的研究中，這些研究人員，對(duì)S蛋白與受體結(jié)合和感染的不同階段相關(guān)的10種不同結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。他們首先孵育S蛋白和ACE2的混合物，然后通過在液態(tài)乙烷中快速冷凍，捕捉不同形式的S蛋白。他們使用低溫電鏡技術(shù)檢查這些蛋白樣品，獲得了數(shù)萬張不同結(jié)合階段的高分辨率圖像。

他們觀察到，S蛋白是以封閉和開放結(jié)構(gòu)的混合物存在的。在ACE2結(jié)合一個(gè)開放位點(diǎn)后，S蛋白變得更加開放，導(dǎo)致一系列有利的構(gòu)象變化，從而為進(jìn)一步的結(jié)合做好準(zhǔn)備。一旦S蛋白在所有三個(gè)結(jié)合位點(diǎn)上與ACE2結(jié)合，它的中央核心就會(huì)暴露出來，這可能有助于SARS-CoV-2與細(xì)胞膜融合，使得感染得以發(fā)生。

論文共同通訊作者、弗朗西斯-克里克研究所疾病過程結(jié)構(gòu)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室博士后培訓(xùn)研究員Donald Benton說，“通過從整體角度研究結(jié)合事件，我們能夠描述SARS-CoV-2特有的S蛋白結(jié)構(gòu)。我們可以觀察到，當(dāng)S蛋白變得更加開放時(shí)，這種蛋白的穩(wěn)定性會(huì)降低，這可能會(huì)增加它進(jìn)行膜融合的能力，從而允許感染發(fā)生。”

這些研究人員希望，他們?cè)侥馨l(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2與其他冠狀病毒的不同之處，他們就能更有針對(duì)性地開發(fā)新的治療方法和疫苗。

論文共同通訊作者、弗朗西斯-克里克研究所疾病過程結(jié)構(gòu)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室博士后培訓(xùn)研究員Antoni Wrobel說，“隨著我們揭開感染最早階段的機(jī)制，我們可能會(huì)暴露出新的治療靶點(diǎn)，或者了解目前現(xiàn)有的哪些抗病毒療法更有可能發(fā)揮作用。”

論文共同通訊作者、弗朗西斯-克里克研究所疾病過程結(jié)構(gòu)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人Steve Gamblin說，“我們對(duì)SARS-CoV-2還有很多不了解的地方，但它的基本生物學(xué)包含了控制這種流行病的線索。通過了解是什么使這種病毒與眾不同，我們就可以暴露出可利用的弱點(diǎn)。” 這些研究人員正在繼續(xù)研究SARS-CoV-2和其他物種中相關(guān)冠狀病毒的S蛋白結(jié)構(gòu)，以更好地了解病毒感染和進(jìn)化的機(jī)制。