人類機體的免疫系統依賴于一種精細調節細胞類型之間的微妙平衡，這種平衡能幫助有效抑制細菌和癌細胞對機體產生有害影響；但在癌癥和慢性感染中，這種平衡就會被打破，從而導致免疫系統功能異?；蚝慕?，近日，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自賓夕法尼亞佩雷爾曼醫學院的科學家們通過研究發現，在不同類型免疫細胞中水平發生改變的名為TOX的特殊蛋白或能控制將要衰竭的細胞的身份，基于本文研究結果，研究人員有望尋找一種方法來準確識別腫瘤或感染位點會發生衰竭的免疫細胞類型，同時也能幫助研究人員通過重新振作衰減的T細胞來改善患者對癌癥療法產生免疫反應的效率。

研究者E. John Wherry博士說道，TOX是衰竭T細胞的關鍵調節子，如今我們能夠設法對TOX進行工程化靶向修飾來逆轉或抑制T細胞的衰竭，從而有效抵御機體感染或癌癥發生。研究人員所研究的T細胞由三種類型，其依賴于不同身份之間的高效和協調轉換，當被特殊蛋白開始激活后，不成熟的T細胞就會就會開始復制，并且經歷精心策劃的分子重組程序成為效應T細胞（TEFF），從而產生能夠殺滅癌細胞的炎性細胞因子。

如果感染和腫瘤被清除，大部分的效應T細胞就會發生死亡，但僅有一小部分會持續存在，這些自我更新的記憶T細胞會在第二次機體遭遇入侵者時立即產生響應；然而，在慢性感染或癌癥發生期間，當T細胞的刺激持續存在時，T細胞分化的程序就會發生轉換，細胞就無法有效抵御腫瘤或感染了，相反其會開始發生衰竭；但這些即將衰竭的T細胞（TEX）并不總是無用的，實際上，其還能抑制體內的細菌或腫瘤低水平存在。

研究者Wherry說道，我們將TEX比作一個步兵，其每天都在進行著輕微的攻擊工作，比如針對皰疹病毒的長期感染，而另一方面，TEFF就好像海豹突擊隊一樣能夠迅速發起攻擊。他們會通過煽動細胞因子風暴來尋找完成遏制癌癥或感染的目的，但是過度活躍的炎癥反應也會產生一些附帶的損害效應，TEX并不足以引起炎癥反映增加，在某些情況下，其可能會在含有感染或腫瘤之間達到必要的平衡，而并不會對宿主產生過度的損傷。

T細胞中TOX的表達時間越長，TEX的身份就會變得越永久，T細胞中TOX的水平能通過控制TEFF和TEX細胞的數量來決定感染或腫瘤是如何被控制的，TOX的高度持續性誘導會導致TEX的永久性存在，但對抗入侵者的能力受限的后果可能就是患者機體疾病的持續或進展了。

本文研究結果表明，TOX能夠通過調節盤繞在細胞核上基因翻譯成蛋白質的水平來塑造細胞的特性，TOX還能通過其表觀基因組特性來塑造細胞基因組的結構，這或許就能夠解釋為何研究者難以將TEX轉化為TEFF，表觀遺傳學改變或能將細胞鎖定到其永久性的身份中，本文研究結果有望幫助研究人員開發更加有效的免疫療法。

原始出處：

Omar Khan, Josephine R. Giles, Sierra McDonald, et al.TOX transcriptionally and epigenetically programs CD8+ T cell exhaustion,Nature (2019). DOI:10.1038/s41586-019-1325-x

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1325-x