Nature重磅：預先抑制TNF顯著增強PD-1和CTLA-4聯(lián)合免疫療法療效并降低副作用

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2019-05-08 12:37:00【大中小】

由Cima和納瓦拉臨床大學的研究人員領(lǐng)導的一項合作實驗研究提出了一種治療癌癥的新方法，即在動物模型中使用聯(lián)合免疫療法解決療效和毒性的問題。這種臨床策略包括阻斷一種參與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的蛋白(稱為腫瘤壞死因子，TNF)，同時聯(lián)合免疫治療(抑制PD-1和CTLA-4等其他“減緩”免疫反應的蛋白)。相關(guān)研究成果于近日發(fā)表在《Natrue》上。

“在這項研究中,我們發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子的免疫調(diào)節(jié)功能是可有可無的，甚至在某種程度上對這種聯(lián)合免疫療法有害。” 納瓦拉臨床大學的高級研究員Ignacio Melero博士解釋道。“我們已經(jīng)在這些動物模型中證實，免疫治療前預防性阻斷TNF可以避免不良反應，提高治療反應。這使我們能夠更好地調(diào)整藥物的劑量，從而達到更強的抗腫瘤效果。”Cima的研究員Pedro Berraondo博士補充道。

Nature重磅：預先抑制TNF顯著增強PD-1和CTLA-4聯(lián)合免疫療法療效并降低副作用

該研究的第一作者、Costa del Sol醫(yī)院的Elisabeth Perez Ruiz博士強調(diào)了這種方法的有效性，“因為在預防方面，它意味著我們可以使用我們在日常實踐中已經(jīng)使用的方法來治療自身免疫不良反應。”專家們指出，下一步的工作是把這項研究轉(zhuǎn)移到臨床。Melero博士說:“如果我們在病人身上取得這項研究的結(jié)果，它將改變治療癌癥的模式。然而，盡管在動物模型上有這些有希望的結(jié)果，我們必須對它們的解釋非常謹慎，因為我們不確定它們是否會在正在進行的臨床試驗的患者身上得到復制，還是會在即將開始治療的患者身上復制。”

癌癥治療的研究試圖將免疫療法的益處推廣到更多的病人身上。這一領(lǐng)域的最新進展包括將這些治療方法結(jié)合起來。其中，“PD-1聯(lián)合CTLA-4抑制藥物對最具侵襲性的皮膚癌(黑色素瘤)、腎癌和肺癌具有顯著療效。”然而，40%的患者遭受嚴重的副作用。Melero補充說:“這正是為什么在這項研究中預防毒副作用對于這種聯(lián)合免疫療法的成功如此重要。” PD-1和CTLA-4

PD-1和CTLA-4是一種免疫細胞蛋白(T淋巴細胞)，負責防止這些細胞破壞其他細胞，如癌細胞。因此，它們在控制免疫系統(tǒng)中扮演著“剎車”的角色。通過抑制這些分子，“剎車”被打開，機體的防御系統(tǒng)被激活。腫瘤壞死因子(TNF)可介導炎癥反應，誘導某些腫瘤細胞的破壞，并激活免疫系統(tǒng)中的白細胞。

Berraondo博士說:“臨床證據(jù)尚不充分，但我們的研究指出了抑制TNF在晚期癌癥患者中具有良好的安全性。我們在實驗室的研究結(jié)果以及以往的臨床經(jīng)驗表明，有必要開展一項臨床試驗來測試這種聯(lián)合免疫療法的安全性和有效性。事實上，我們正在評估一個潛在的臨床試驗方案，以研究預防性阻斷TNF對nivolumab(抗PD-1)和ipilimumab(抗CTLA-4)治療人類癌癥的效果。”

參考資料：

Elisabeth Perez-Ruiz et al,Prophylactic TNF blockade uncouples efficacy and toxicity in dual CTLA-4 and PD-1 immunotherapy, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1162-y https://www.nature.com/articles/s41586-019-1162-y