導語：新冠病毒大流行以來，面對病毒的不斷變異，無論是疫苗研發者還是普通百姓都早已疲于應對。隨著主流毒株奧密克戎的毒性大幅減弱，科學家們也試圖探索一條新的疫苗研發途徑——泛冠狀病毒疫苗，這種疫苗可針對多種冠狀病毒，每年一針接種即可產生廣泛性、長久性免疫保護，并可應對未來變種的威脅。

近日，Nature Reviews Drug Discovery發文表示公共衛生研究人員正在探索應對新冠病毒的長期威脅的路徑，并以流感疫苗為模型，研發一種冠狀病毒通用疫苗，最終實現每年注射一次即可為新冠病毒的未來變種提供持久保護，助力終結新冠流行（圖1）[1]。

圖1 相關報道（圖源：[1]）

這種疫苗被稱為“泛冠狀病毒疫苗”，并被數十個非營利組織、政府機構和疫苗制造商作為研究重點。領導這項工作的是流行病防范創新聯盟（Coalition for Epidemic Preparedness Innovations，CEPI）和美國國家過敏和傳染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases，NIAID），二者分別撥款2億美元和4300萬美元用于研發多合一的冠狀病毒疫苗（表1）。

數據來源：Nature

CEPI和NIAID的工作側重點不同：CEPI著眼于近期產品開發，主要支持小型生物技術公司的平臺開發；NIAID支持學術界更基本的免疫學發現工作。2022年3月，CEPI和NIAID宣布為他們資助的研究人員創建一個聯合科學論壇，以討論他們的進展，并共同努力實現疫苗的安全和廣泛保護性。聯合科學論壇第一次會議于2022年4月25日舉行。

目前，泛冠狀病毒的研發路線包括基于mRNA和蛋白質納米顆粒的技術，一些候選疫苗僅針對使冠狀病毒能夠進入宿主細胞的刺突蛋白，而另一些候選疫苗同時針對病毒蛋白質組的其他部分。一些候選疫苗旨在僅提高抗體反應，另一些則專注于細胞免疫。

“泛冠狀病毒”一詞被廣泛用于描述許多正在進行的疫苗開發工作，但該短語的含義一直是模糊的。表1中防COVID-19變種疫苗是指改良版的COVID-19疫苗，旨在預防SARS-CoV-2病毒可能在未來出現的任何突變形式。研發人員發現該疫苗對SARS-CoV-1（導致2002-2003年嚴重急性呼吸系統綜合癥爆發的病毒）具有一定程度的交叉保護作用，所以采用了泛變體COVID-19疫苗來為其命名。

在針對多種冠狀病毒的通用疫苗研發中，泛冠狀病毒這個稱號具有不同的含義。很少有科學家開發可防護4種主要冠狀病毒譜系的真正通用候選疫苗。大部分泛病毒疫苗針對SARS病毒的亞屬sarbecoviruses或家族樹中較大的分支betacoronaviruses，包括導致中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）的病原體和一些導致普通感冒的季節性冠狀病毒。

Moderna的“泛人類冠狀病毒”疫苗自成一派。2022年3月，Moderna推出的臨床前候選藥物mRNA-1287旨在預防導致10%-30%成人普通感冒的兩種α冠狀病毒和兩種β冠狀病毒。Moderna開發負責人Raffael Nachbagauer表示：“mRNA-1287并非用于預防下一次新冠大流行，而是為了減輕季節性冠狀病毒帶來目前尚未解決的疾病負擔。”

CEPI項目負責人Christopher da Costa表示：“CEPI圍繞跨冠狀病毒分支防護的疫苗最佳術語進行了‘很多痛苦的討論’，最終決定使用‘廣泛保護’來描述針對多種冠狀病毒的疫苗，并選擇‘防未來變體’或‘針對特定變體’來描述下一代COVID-19疫苗。我們希望研發出靶向不同病毒特定變異的疫苗和廣泛保護病毒不同變異的疫苗。”

作為多效甚至超效防護多種冠狀病毒的泛冠狀病毒疫苗，很多人對其效果村存有疑慮。在表1呈現的10種泛冠狀病毒疫苗中，我們選取了一位典型代表，剖析泛冠狀病毒疫苗的研究進展和實驗效果。

美國馬里蘭州沃爾特里德陸軍研究所正在開發一種佐劑納米粒子候選疫苗（Spike ferritin nanoparticle，SpFN），該疫苗是通過將一種稱為鐵蛋白的自寡聚蛋白與預融合穩定的SARS-CoV-2刺突蛋白結合而制備的。陸軍研究人員將這款疫苗稱為“泛冠狀病毒疫苗”，且在29人中進行的疫苗I期結果預計將在未來幾周內公布（圖2）。

圖2 美國陸軍SpFN新冠疫苗試驗記錄（圖源：COVID-19 Vaccine Tracker）

在進行人體疫苗研發前，SARS-CoV-2鐵蛋白納米顆粒疫苗在小鼠和猴子中分別進行了試驗。2021年12月21日，在小鼠中進行的研究成果以“SARS-CoV-2 ferritin nanoparticle vaccines elicit broad SARS coronavirus immunogenicity”為題發表在Cell上（圖3）[2]。研究結果表明，SpFN疫苗引發了針對SARS-CoV-2、異源SARS-CoV-1和新冠受關注變體的強大體液和細胞介導的免疫反應。

圖3 研究成果（圖源：Cell）

此項研究以小鼠為實驗對象，針對四類S域鐵蛋白納米顆粒包括SpFN、receptor-binding domain-鐵蛋白納米顆粒（RBD-ferritin nanoparticles，RFN）、S1-鐵蛋白納米顆粒和RBD-NTD-鐵蛋白納米顆粒，進行基于迭代結構的設計和臨床前評估。通過使用一組生物物理、結構和抗原評估，結合動物免疫原性測試，確定候選免疫原，并評估對不同冠狀病毒的中和效果（圖4）。

圖4 實驗設計（圖源：[2]）

此項研究發現SpFN的免疫原可引發針對SARS-CoV-2的有效中和抗體滴度，并在K18-hACE2中對SARS-CoV-2感染提供強有力的保護；SpFN帶來的免疫不僅增加了SARS-CoV-2中和效價，而且還擴大了對異源SARS-CoV-1病毒和當前受關注新冠病毒變體的中和范圍。

2021年12月16日，在猴子中進行的研究成果以“A SARS-CoV-2 ferritin nanoparticle vaccine elicits protective immune responses in nonhuman primates”為題發表在Science Translational Medicine上（圖5）[3]。研究結果表明，間隔28天接種兩劑SpFN加佐劑的非人類靈長類動物產生了有效的SARS-CoV-2特異性B和T細胞反應，并引發針對野生型SARS-CoV-2、受關注新冠病毒變體以及異源冠狀病毒SARS-CoV-1的中和反應。

圖5 研究成果（圖源：[3]）

此項研究以32只中國恒河猴為研究對象，并將其均分四組，其中，對照組只接種1 ml不含SpFN和佐劑的PBS，一組在第0周和第四周時接種1 ml用佐劑配置的含50 μg SpFN的溶劑，一組在第0周和第四周時接種1 ml用佐劑配置的含5 μg SpFN的溶劑，一組只在第四周時接種1 ml用佐劑配置的含50 μg SpFN的溶劑。隨后研究人員用SARS-CoV-2、受關注新冠病毒變體以及異源冠狀病毒SARS-CoV-1進行感染試驗，并抽取試驗對象血液，分析免疫反應。

研究發現：

1. 在間隔28天接種高劑量SpFN疫苗兩次后，誘導了中國恒河猴體內TH1（T helper cell 1）偏向CD4 TH響應并引發針對SARS-CoV-2野生型和新冠受變體以及異源冠狀病毒SARS-CoV-1的中和抗體；

2. 接種疫苗誘導的體液和細胞介導的免疫反應，在中國恒河猴感染病毒后，快速消除了其呼吸道和肺中的復制病毒；

3. SpFN疫苗接種引發的免疫反應和在非人類靈長類動物中產生的功效支持SpFN作為冠狀病毒的候選疫苗。

這兩項研究結果均證明了與脂質體佐劑共同配制的SARS-CoV-2 SpFN候選疫苗有效的免疫原性和對SARS-CoV-2、受關注變體和異源冠狀病毒的防護。這些數據為評估SpFN免疫原性、抗病毒復制和非人靈長類動物呼吸道和肺部病毒清除功效提供了基礎，也為陸軍研究所SpFN疫苗的研發提供了理論支撐。

杜克大學的免疫學家Barton Haynes和Kevin Saunders表示：“我們去年的研究也證明了SpFN疫苗對冠狀病毒的廣泛免疫可行性。我們將研發的SpFN注射到接種了mRNA疫苗的猴子身上，發現這些猴子對不同冠狀病毒產生了廣泛的免疫，但SpFN佐劑的選擇對結果也很有影響。”

迄今為止，CEPI已宣布為八個項目提供資金，預計還會有更多項目加入資助清單。所有項目均利用新的蛋白質亞基技術來傳遞含有來自關注變體的突變的部分刺突蛋白。CEPI支持的其他五個項目旨在清除更廣泛的冠狀病毒威脅。BioNet、DIOSynVax和NEC公司項目將依靠計算模型來識別可用于mRNA遞送系統的新型疫苗抗原；印度轉化健康科學技術研究所與Panacea Biotec合作項目以及SKbioscience項目將研發多表位、基于納米顆粒的蛋白質亞單位疫苗。

如果沒有新冠病毒快速變異對人類的步步緊逼，就不會有各國不惜一切代價的疫苗研發預算，泛冠狀病毒疫苗的開發也不太可能以2020年疫苗競賽的驚人速度發展。過去兩年的科技進步推動了疫苗領域的發展，研究人員相信，找到一種廣泛的針對冠狀病毒的保護性疫苗不會像艾滋病毒疫苗或流感疫苗那樣困難。Immunity Bio的Patrick Soon-Shiong表示：“歸根結底，我們真正需要的是一種不僅效果好，而且覆蓋病毒面廣的疫苗。但是，我們能夠達成這個目標嗎？我真的相信我們可以。”

[1]Dolgin E. Pan-coronavirus vaccine pipeline takes form. Nat Rev Drug Discov. 2022 May;21(5):324-326. doi: 10.1038/d41573-022-00074-6. PMID: 35440811.
[2]Walls AC, Miranda MC, Schäfer A, et al. Elicitation of broadly protective sarbecovirus immunity by receptor-binding domain nanoparticle vaccines. Cell. 2021 Oct 14;184(21):5432-5447.e16. doi: 10.1016/j.cell.2021.09.015. Epub 2021 Sep 15. PMID: 34619077; PMCID: PMC8440233.
[3]Joyce MG, King HAD, Elakhal-Naouar I, et al. A SARS-CoV-2 ferritin nanoparticle vaccine elicits protective immune responses in nonhuman primates. Sci Transl Med. 2022 Feb 16;14(632):eabi5735. doi: 10.1126/scitranslmed.abi5735. Epub 2022 Feb 16. PMID: 34914540.