學(xué)術(shù)界質(zhì)疑美國(guó)CDC：『西多福韋』能治『兒童不明病因肝炎』？

來(lái)源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2022-06-05 09:55:00【大中小】

導(dǎo)語(yǔ)：兒童不明病因肝炎最初在歐美等國(guó)被發(fā)現(xiàn)，后在亞洲等多個(gè)國(guó)家相繼出現(xiàn)，引起國(guó)內(nèi)相關(guān)研究人員的高度警惕。中國(guó)國(guó)家重大公共衛(wèi)生事件醫(yī)學(xué)中心人員表示，不明原因急性肝炎對(duì)兒童的肝功能破壞非常大，短期即可造成急性肝功能衰竭，因此早期治療非常重要。不明原因急性肝炎的病因仍不甚明了，美國(guó)CDC認(rèn)為腺病毒是主因，提到抗病毒藥西多福韋，但受到學(xué)術(shù)界強(qiáng)烈反對(duì)；The Lancet的研究表明由新冠病毒導(dǎo)致的超級(jí)抗原是不明原因急性肝炎的誘因，或應(yīng)采取免疫抑制治療，而非抗病毒治療。

兒童不明病因肝炎的發(fā)生與發(fā)展

2022年5月18日，世界衛(wèi)生組織表示，全球已至少有25個(gè)國(guó)家出現(xiàn)了575例兒童不明病因肝炎相關(guān)病例，其中12例死亡，數(shù)十例需緊急肝移植救治（圖1）。在亞洲地區(qū)，日本已報(bào)告12例兒童不明病因肝炎，韓國(guó)報(bào)告1例兒童不明病因肝炎，我國(guó)目前尚無(wú)報(bào)告病例，但該病仍對(duì)我國(guó)疾控預(yù)防帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。傳染病的防治需要進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，兒童不明病因肝炎也不例外。我們對(duì)該病的發(fā)生與發(fā)展做了簡(jiǎn)單梳理。

圖1 2022年兒童不明病因肝炎病例分布地圖（圖源：Wikipedia）

1. 美國(guó)為兒童不明病因肝炎首發(fā)地

2021年10月，美國(guó)阿拉巴馬州的一家兒童醫(yī)院首次發(fā)現(xiàn)不明來(lái)源的嚴(yán)重肝炎病例，并于11月通報(bào)給美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）。在此之前世界各地并未發(fā)現(xiàn)這種病例，此為全球范圍內(nèi)首例有記錄的兒童不明病因肝炎報(bào)告病例。

圖2 美國(guó)CDC發(fā)布兒童不明病因肝炎預(yù)警（圖源：CDC）

2. 英國(guó)向世衛(wèi)組織通報(bào)首例兒童不明病因肝炎

2022年4月5日，英國(guó)衛(wèi)生部門向世衛(wèi)組織（World Health Organization，WHO）通報(bào)了10例在蘇格蘭中部發(fā)現(xiàn)的病因不明的兒童嚴(yán)重急性肝炎病例（圖3）。2022年1月，英國(guó)兒童不明病因肝炎首現(xiàn)癥狀，至2022年4月22日，英國(guó)相似病例達(dá)108例。因患兒病情嚴(yán)重（少數(shù)需要肝臟移植），且被排除與典型的肝炎病毒（甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝）相關(guān)，英國(guó)衛(wèi)生安全局及蘇格蘭于4月6日發(fā)出首份警告。

圖3 WHO發(fā)布英國(guó)報(bào)告首例兒童不明病因肝炎（圖源：WHO）

3. 兒童不明病因肝炎在歐洲和北美迅速蔓延

2022年4月21日，美國(guó)CDC發(fā)出警告，要求全美醫(yī)生注意不明原因兒童肝炎病例。截至2022年4月21日，累計(jì)12個(gè)國(guó)家報(bào)告了至少169起病例，其中114例發(fā)生在英國(guó)。美國(guó)、以色列、丹麥、愛爾蘭、荷蘭和西班牙等多個(gè)國(guó)家相繼報(bào)告類似情況的肝炎病例。感染者主要為10歲以下兒童，癥狀包括惡心、黃疸、腹瀉、嘔吐和腹痛等。

4. 美國(guó)報(bào)告首例兒童不明病因肝炎死亡病例

2022年4月27日，美國(guó)威斯康星州衛(wèi)生服務(wù)部發(fā)布健康警報(bào)：美國(guó)出現(xiàn)首例不明原因兒童肝炎死亡病例，死因或與腺病毒有關(guān)。同日，中國(guó)衛(wèi)健委聲明否認(rèn)網(wǎng)傳北京市出現(xiàn)相關(guān)病例及死亡事件，同時(shí)表示已下發(fā)通知要求相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)提高警覺，關(guān)注此類病例。

5. 英國(guó)衛(wèi)生安全局調(diào)查病因

目前，英國(guó)衛(wèi)生安全局正在調(diào)查該病是否為腺病毒變異或者與其他病毒（如SARS-CoV-2）共同作用所致。目前未發(fā)現(xiàn)該病癥與COVID-19疫苗存在關(guān)聯(lián)，因?yàn)橛?guó)多數(shù)兒童病患未接種相關(guān)疫苗。另有觀點(diǎn)懷疑該病癥與COVID-19大流行導(dǎo)致的免疫力下降或過(guò)度反應(yīng)相關(guān)，或?yàn)橄俨《靖腥玖餍兴a(chǎn)生的巧合事件。

美國(guó)CDC：腺病毒是不明原因兒童肝炎的主因

在科學(xué)研究方面，不明原因兒童肝炎的病因尚不清楚，但各國(guó)都在積極應(yīng)對(duì)不明原因兒童肝炎的防控和病因研究。世衛(wèi)組織表示，所有病例的樣本中均未檢測(cè)出甲、乙、丙、丁、戊這五種常見肝炎病毒。在至少74個(gè)病例中檢出一種腺病毒，其中18個(gè)病例中檢出41型腺病毒，腺病毒是導(dǎo)致這些病例的一個(gè)潛在原因。美國(guó)CDC表示，腺病毒被認(rèn)為是免疫功能低下兒童感染肝炎的原因之一，但它對(duì)健康兒童肝損傷的影響還在調(diào)查中。

2022年5月19日，美國(guó)CDC針對(duì)臨床醫(yī)生召開了一場(chǎng)題為“不明原因兒童急性肝炎腺病毒檢測(cè)和臨床建議”的在線交流會(huì)。在會(huì)議開始之前CDC進(jìn)行了免責(zé)申明，在會(huì)議中CDC系統(tǒng)介紹了腺病毒，并給出腺病毒檢測(cè)指導(dǎo)，認(rèn)為腺病毒感染是不明原因兒童急性肝炎第一大原因，并在病例分享時(shí)提到使用抗病毒藥物西多福韋。

CDC交流會(huì)的內(nèi)容引發(fā)了臨床界和病毒學(xué)家的批評(píng)。瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)新發(fā)傳染病中心負(fù)責(zé)人Isabella Eckerle質(zhì)疑：“從我作為臨床病毒學(xué)家的角度來(lái)看，有許多證據(jù)都反對(duì)腺病毒是導(dǎo)致急性肝炎的原因。患有急性肝炎兒童的肝活檢中并未檢測(cè)到腺病毒。如果是腺病毒導(dǎo)致的肝炎，肝臟應(yīng)該有腺病毒相關(guān)的病理學(xué)體現(xiàn)。患兒的肝臟中復(fù)制的病毒應(yīng)該在血漿、血清、活檢中可見，而不是大部分患兒只在全血中能檢測(cè)到。用抗病毒療法還是免疫抑制療法對(duì)患者的臨床結(jié)局帶來(lái)截然不同的影響。在無(wú)法確定是腺病毒導(dǎo)致急性肝炎的情況下，使用抗病毒藥物西多福韋并不穩(wěn)妥。”

美國(guó)加州內(nèi)科醫(yī)生、加州大學(xué)歐文分校博士、胃腸病學(xué)和肝病學(xué)家FaridJalali提出質(zhì)疑：所有的患兒都進(jìn)行了新冠的核酸檢測(cè)，然而大部分患兒卻沒(méi)做血清學(xué)新冠檢測(cè)。核酸檢測(cè)只能確定患兒當(dāng)時(shí)是否感染了新冠，而要看過(guò)往是否感染過(guò)新冠，則需要靠血清檢測(cè)。Jalali表示：“如果CDC不想提供患兒血清學(xué)新冠病毒抗體數(shù)據(jù)，那也行。但是請(qǐng)停止宣傳‘腺病毒肝炎’+西多福韋作為治療的錯(cuò)誤假設(shè)，這是拿患兒的生命開玩笑，是嚴(yán)重的瀆職。”（圖4）。

圖4 Farid Jalali針對(duì)CDC在線會(huì)議發(fā)文（圖源：Twitter）

倫敦瑪麗女王大學(xué)流行病學(xué)家Deepti Gurdasani質(zhì)疑稱，“不得不說(shuō)，看到CDC關(guān)于兒童暴發(fā)性肝炎的報(bào)告，我感到非常驚訝。CDC在腺病毒問(wèn)題上討論了這么多，順便提到了新冠血清學(xué)調(diào)查（尚未完成）。沒(méi)有一次肝臟活檢發(fā)現(xiàn)腺病毒，但患兒卻接受了抗病毒藥物治療。退一步說(shuō)，假設(shè)腺病毒對(duì)肝炎發(fā)揮了作用，考慮到肝臟中沒(méi)有腺病毒，肝炎不是更有可能是其他感染后的炎癥反應(yīng)？不是該采用免疫抑制而非抗病毒治療嗎？”（圖5）。

圖5 Deepti Gurdasani針對(duì)CDC在線會(huì)議發(fā)文（圖源：Twitter）

新冠病毒帶來(lái)的“超級(jí)抗原”或是兒童不明原因肝炎元兇

2022年5月15日，英國(guó)倫敦帝國(guó)理工學(xué)院等研究團(tuán)隊(duì)在The Lancet Gastroenterology& Hepatology發(fā)表題為“Severe acute hepatitis inchildren: investigate SARS-CoV-2 superantigens”的研究成果（圖6）。研究表明，在20多個(gè)國(guó)家中發(fā)現(xiàn)的300多例不明病因兒童肝炎，與新冠病毒導(dǎo)致的超級(jí)抗原有關(guān)。

圖6 研究成果（圖源：[1]）

在此項(xiàng)研究中綜合分析了英國(guó)、英格蘭和以色列的不明病因兒童肝炎病例，發(fā)現(xiàn)：

1. 多數(shù)患兒因年幼無(wú)法接種新冠疫苗而感染新冠病毒

以色列12名患者中有11名SARS-CoV-2呈陽(yáng)性，多為因年幼無(wú)法接種新冠疫苗而感染。英國(guó)18%和英格蘭11%的報(bào)告病例在入院時(shí)SARS-CoV-2檢測(cè)呈陽(yáng)性；在入院前8周內(nèi)，另有3例病例檢測(cè)呈陽(yáng)性。正在進(jìn)行的血清學(xué)檢測(cè)可能會(huì)檢測(cè)出更多患有嚴(yán)重急性肝炎和既往或當(dāng)前感染SARS-CoV-2的病例。

2. 新冠病毒感染在兒童體內(nèi)形成病毒庫(kù)，持續(xù)產(chǎn)生超抗原介導(dǎo)免疫激活

新冠病毒感染科在兒童體內(nèi)形成病毒庫(kù)，并在胃腸道中持續(xù)存在，可導(dǎo)致病毒蛋白在腸上皮細(xì)胞中反復(fù)釋放，從而引起免疫激活。這種反復(fù)的免疫激活可能由新冠病毒刺突蛋白中的超抗原基序介導(dǎo)，該基序與葡萄球菌腸毒素B相似，觸發(fā)廣泛和非特異性T細(xì)胞活化。在超抗原刺激下，人體會(huì)過(guò)度耗竭T細(xì)胞并產(chǎn)生大量細(xì)胞因子。與超抗原相關(guān)的疾病包括毒性休克綜合征、川崎病、多菌性食物中毒、銀屑病等。這種超抗原介導(dǎo)的免疫細(xì)胞激活已被認(rèn)為是兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征的因果機(jī)制。

3. 腺病毒進(jìn)一步增強(qiáng)新冠病毒超級(jí)抗原介導(dǎo)的兒童嚴(yán)重急性肝炎

最近的不明原因兒童急性肝炎可能是先感染了新冠病毒，患兒在腸道中出現(xiàn)了病毒庫(kù)后又感染了腺病毒。腺病毒進(jìn)一步增強(qiáng)新冠病毒超抗原介導(dǎo)的免疫異常，導(dǎo)致急性重度肝炎（圖7）。

圖7 腺病毒增強(qiáng)新冠病毒超級(jí)抗原介導(dǎo)的嚴(yán)重急性肝炎的病理學(xué)示意圖（圖源：[1]）

在英國(guó)接受腺病毒檢測(cè)的重癥急性肝炎兒童中，有72%檢測(cè)到了腺病毒，所有病毒都被鑒定為腺病毒常見的亞型41F，主要影響幼兒和免疫功能低下的患者。然而，在不明病因兒童肝炎此之前，41F經(jīng)常出現(xiàn)在正常患兒中，沒(méi)有報(bào)道過(guò)腺病毒41F會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的急性肝炎。這就是為什么在這些病例中應(yīng)該調(diào)查新冠病毒合并腺病毒導(dǎo)致免疫病理學(xué)的證據(jù)。

施耐德兒童醫(yī)療中心小兒肝移植中心主任格拉斯伯格稱：“在排除了各種可能性之后，發(fā)現(xiàn)的所有病例的共同點(diǎn)都是在肝炎出現(xiàn)前三個(gè)半月左右感染了新冠病毒。已知嚴(yán)重的新冠病毒感染可能會(huì)損害肝臟，因此這種不明肝炎可能是新冠肺炎的長(zhǎng)期癥狀之一。”

研究建議：對(duì)出現(xiàn)急性肝炎的兒童的糞便應(yīng)進(jìn)行持續(xù)的新冠病毒監(jiān)測(cè)，并調(diào)查患兒的T細(xì)胞受體偏移和IFN-γ上調(diào)，因?yàn)檫@可以提供新冠病毒超抗原的證據(jù)以及腺病毒41F敏感宿主的機(jī)制；如果發(fā)現(xiàn)新冠病毒超級(jí)抗原介導(dǎo)的免疫激活的證據(jù)，則應(yīng)考慮對(duì)患兒進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療。

2022年5月，Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition REPORTS報(bào)道了一例罕見的健康女童感染新冠后癥狀輕微但隨后出現(xiàn)急性肝衰竭的病例。美國(guó)辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心采用靜脈注射甲基潑尼松龍從而避免病情惡化至肝移植。研究人員建議：如果兒童不明病因肝炎病因真的是新冠病毒超級(jí)抗原，則應(yīng)采用激素類的免疫抑制而非抗病毒療法。

參考資料：

[1]Brodin P, Arditi M. Severe acute hepatitis in children: investigate SARS-CoV-2 superantigens. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 May 13:S2468-1253(22)00166-2. doi:10.1016/S2468-1253(22)00166-2. Epub ahead of print. PMID: 35576952; PMCID:PMC9106421.