學術界質疑美國CDC：『西多福韋』能治『兒童不明病因肝炎』？

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2022-06-05 09:55:00【大中小】

導語：兒童不明病因肝炎最初在歐美等國被發現，后在亞洲等多個國家相繼出現，引起國內相關研究人員的高度警惕。中國國家重大公共衛生事件醫學中心人員表示，不明原因急性肝炎對兒童的肝功能破壞非常大，短期即可造成急性肝功能衰竭，因此早期治療非常重要。不明原因急性肝炎的病因仍不甚明了，美國CDC認為腺病毒是主因，提到抗病毒藥西多福韋，但受到學術界強烈反對；The Lancet的研究表明由新冠病毒導致的超級抗原是不明原因急性肝炎的誘因，或應采取免疫抑制治療，而非抗病毒治療。

兒童不明病因肝炎的發生與發展

2022年5月18日，世界衛生組織表示，全球已至少有25個國家出現了575例兒童不明病因肝炎相關病例，其中12例死亡，數十例需緊急肝移植救治（圖1）。在亞洲地區，日本已報告12例兒童不明病因肝炎，韓國報告1例兒童不明病因肝炎，我國目前尚無報告病例，但該病仍對我國疾控預防帶來了新的挑戰。傳染病的防治需要進行流行病學調查，兒童不明病因肝炎也不例外。我們對該病的發生與發展做了簡單梳理。

圖1 2022年兒童不明病因肝炎病例分布地圖（圖源：Wikipedia）

1. 美國為兒童不明病因肝炎首發地

2021年10月，美國阿拉巴馬州的一家兒童醫院首次發現不明來源的嚴重肝炎病例，并于11月通報給美國疾病控制與預防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）。在此之前世界各地并未發現這種病例，此為全球范圍內首例有記錄的兒童不明病因肝炎報告病例。

圖2 美國CDC發布兒童不明病因肝炎預警（圖源：CDC）

2. 英國向世衛組織通報首例兒童不明病因肝炎

2022年4月5日，英國衛生部門向世衛組織（World Health Organization，WHO）通報了10例在蘇格蘭中部發現的病因不明的兒童嚴重急性肝炎病例（圖3）。2022年1月，英國兒童不明病因肝炎首現癥狀，至2022年4月22日，英國相似病例達108例。因患兒病情嚴重（少數需要肝臟移植），且被排除與典型的肝炎病毒（甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝）相關，英國衛生安全局及蘇格蘭于4月6日發出首份警告。

圖3 WHO發布英國報告首例兒童不明病因肝炎（圖源：WHO）

3. 兒童不明病因肝炎在歐洲和北美迅速蔓延

2022年4月21日，美國CDC發出警告，要求全美醫生注意不明原因兒童肝炎病例。截至2022年4月21日，累計12個國家報告了至少169起病例，其中114例發生在英國。美國、以色列、丹麥、愛爾蘭、荷蘭和西班牙等多個國家相繼報告類似情況的肝炎病例。感染者主要為10歲以下兒童，癥狀包括惡心、黃疸、腹瀉、嘔吐和腹痛等。

4. 美國報告首例兒童不明病因肝炎死亡病例

2022年4月27日，美國威斯康星州衛生服務部發布健康警報：美國出現首例不明原因兒童肝炎死亡病例，死因或與腺病毒有關。同日，中國衛健委聲明否認網傳北京市出現相關病例及死亡事件，同時表示已下發通知要求相關醫療機構提高警覺，關注此類病例。

5. 英國衛生安全局調查病因

目前，英國衛生安全局正在調查該病是否為腺病毒變異或者與其他病毒（如SARS-CoV-2）共同作用所致。目前未發現該病癥與COVID-19疫苗存在關聯，因為英國多數兒童病患未接種相關疫苗。另有觀點懷疑該病癥與COVID-19大流行導致的免疫力下降或過度反應相關，或為腺病毒感染流行所產生的巧合事件。

美國CDC：腺病毒是不明原因兒童肝炎的主因

在科學研究方面，不明原因兒童肝炎的病因尚不清楚，但各國都在積極應對不明原因兒童肝炎的防控和病因研究。世衛組織表示，所有病例的樣本中均未檢測出甲、乙、丙、丁、戊這五種常見肝炎病毒。在至少74個病例中檢出一種腺病毒，其中18個病例中檢出41型腺病毒，腺病毒是導致這些病例的一個潛在原因。美國CDC表示，腺病毒被認為是免疫功能低下兒童感染肝炎的原因之一，但它對健康兒童肝損傷的影響還在調查中。

2022年5月19日，美國CDC針對臨床醫生召開了一場題為“不明原因兒童急性肝炎腺病毒檢測和臨床建議”的在線交流會。在會議開始之前CDC進行了免責申明，在會議中CDC系統介紹了腺病毒，并給出腺病毒檢測指導，認為腺病毒感染是不明原因兒童急性肝炎第一大原因，并在病例分享時提到使用抗病毒藥物西多福韋。

CDC交流會的內容引發了臨床界和病毒學家的批評。瑞士日內瓦大學新發傳染病中心負責人Isabella Eckerle質疑：“從我作為臨床病毒學家的角度來看，有許多證據都反對腺病毒是導致急性肝炎的原因。患有急性肝炎兒童的肝活檢中并未檢測到腺病毒。如果是腺病毒導致的肝炎，肝臟應該有腺病毒相關的病理學體現。患兒的肝臟中復制的病毒應該在血漿、血清、活檢中可見，而不是大部分患兒只在全血中能檢測到。用抗病毒療法還是免疫抑制療法對患者的臨床結局帶來截然不同的影響。在無法確定是腺病毒導致急性肝炎的情況下，使用抗病毒藥物西多福韋并不穩妥。”

美國加州內科醫生、加州大學歐文分校博士、胃腸病學和肝病學家FaridJalali提出質疑：所有的患兒都進行了新冠的核酸檢測，然而大部分患兒卻沒做血清學新冠檢測。核酸檢測只能確定患兒當時是否感染了新冠，而要看過往是否感染過新冠，則需要靠血清檢測。Jalali表示：“如果CDC不想提供患兒血清學新冠病毒抗體數據，那也行。但是請停止宣傳‘腺病毒肝炎’+西多福韋作為治療的錯誤假設，這是拿患兒的生命開玩笑，是嚴重的瀆職。”（圖4）。

圖4 Farid Jalali針對CDC在線會議發文（圖源：Twitter）

倫敦瑪麗女王大學流行病學家Deepti Gurdasani質疑稱，“不得不說，看到CDC關于兒童暴發性肝炎的報告，我感到非常驚訝。CDC在腺病毒問題上討論了這么多，順便提到了新冠血清學調查（尚未完成）。沒有一次肝臟活檢發現腺病毒，但患兒卻接受了抗病毒藥物治療。退一步說，假設腺病毒對肝炎發揮了作用，考慮到肝臟中沒有腺病毒，肝炎不是更有可能是其他感染后的炎癥反應？不是該采用免疫抑制而非抗病毒治療嗎？”（圖5）。

圖5 Deepti Gurdasani針對CDC在線會議發文（圖源：Twitter）

新冠病毒帶來的“超級抗原”或是兒童不明原因肝炎元兇

2022年5月15日，英國倫敦帝國理工學院等研究團隊在The Lancet Gastroenterology& Hepatology發表題為“Severe acute hepatitis inchildren: investigate SARS-CoV-2 superantigens”的研究成果（圖6）。研究表明，在20多個國家中發現的300多例不明病因兒童肝炎，與新冠病毒導致的超級抗原有關。

圖6 研究成果（圖源：[1]）

在此項研究中綜合分析了英國、英格蘭和以色列的不明病因兒童肝炎病例，發現：

1. 多數患兒因年幼無法接種新冠疫苗而感染新冠病毒

以色列12名患者中有11名SARS-CoV-2呈陽性，多為因年幼無法接種新冠疫苗而感染。英國18%和英格蘭11%的報告病例在入院時SARS-CoV-2檢測呈陽性；在入院前8周內，另有3例病例檢測呈陽性。正在進行的血清學檢測可能會檢測出更多患有嚴重急性肝炎和既往或當前感染SARS-CoV-2的病例。

2. 新冠病毒感染在兒童體內形成病毒庫，持續產生超抗原介導免疫激活

新冠病毒感染科在兒童體內形成病毒庫，并在胃腸道中持續存在，可導致病毒蛋白在腸上皮細胞中反復釋放，從而引起免疫激活。這種反復的免疫激活可能由新冠病毒刺突蛋白中的超抗原基序介導，該基序與葡萄球菌腸毒素B相似，觸發廣泛和非特異性T細胞活化。在超抗原刺激下，人體會過度耗竭T細胞并產生大量細胞因子。與超抗原相關的疾病包括毒性休克綜合征、川崎病、多菌性食物中毒、銀屑病等。這種超抗原介導的免疫細胞激活已被認為是兒童多系統炎癥綜合征的因果機制。

3. 腺病毒進一步增強新冠病毒超級抗原介導的兒童嚴重急性肝炎

最近的不明原因兒童急性肝炎可能是先感染了新冠病毒，患兒在腸道中出現了病毒庫后又感染了腺病毒。腺病毒進一步增強新冠病毒超抗原介導的免疫異常，導致急性重度肝炎（圖7）。

圖7 腺病毒增強新冠病毒超級抗原介導的嚴重急性肝炎的病理學示意圖（圖源：[1]）

在英國接受腺病毒檢測的重癥急性肝炎兒童中，有72%檢測到了腺病毒，所有病毒都被鑒定為腺病毒常見的亞型41F，主要影響幼兒和免疫功能低下的患者。然而，在不明病因兒童肝炎此之前，41F經常出現在正常患兒中，沒有報道過腺病毒41F會導致嚴重的急性肝炎。這就是為什么在這些病例中應該調查新冠病毒合并腺病毒導致免疫病理學的證據。

施耐德兒童醫療中心小兒肝移植中心主任格拉斯伯格稱：“在排除了各種可能性之后，發現的所有病例的共同點都是在肝炎出現前三個半月左右感染了新冠病毒。已知嚴重的新冠病毒感染可能會損害肝臟，因此這種不明肝炎可能是新冠肺炎的長期癥狀之一。”

研究建議：對出現急性肝炎的兒童的糞便應進行持續的新冠病毒監測，并調查患兒的T細胞受體偏移和IFN-γ上調，因為這可以提供新冠病毒超抗原的證據以及腺病毒41F敏感宿主的機制；如果發現新冠病毒超級抗原介導的免疫激活的證據，則應考慮對患兒進行免疫調節治療。

2022年5月，Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition REPORTS報道了一例罕見的健康女童感染新冠后癥狀輕微但隨后出現急性肝衰竭的病例。美國辛辛那提兒童醫院醫學中心采用靜脈注射甲基潑尼松龍從而避免病情惡化至肝移植。研究人員建議：如果兒童不明病因肝炎病因真的是新冠病毒超級抗原，則應采用激素類的免疫抑制而非抗病毒療法。

參考資料：

[1]Brodin P, Arditi M. Severe acute hepatitis in children: investigate SARS-CoV-2 superantigens. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 May 13:S2468-1253(22)00166-2. doi:10.1016/S2468-1253(22)00166-2. Epub ahead of print. PMID: 35576952; PMCID:PMC9106421.