PNAS：研究揭示導致糖尿病與脂肪肝產生的分子機制

來源：作者：人氣：-發表時間：2020-05-25 10:21:00【大中小】

近日，由神戶大學醫學研究生院糖尿病與內分泌學部OGAWA Wataru教授和HOS??OOKA Tetsuya副教授領導的研究小組闡明了糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）發展的潛在機制。

研究揭示導致糖尿病與脂肪肝產生的分子機制
（圖片來源：Www.pixabay.com）

NASH是一種與糖尿病相關的慢性肝病。有時會發展為更嚴重的疾病，例如肝硬化和肝癌。但是，NASH發生的機制尚不明確，沒有可用于該疾病的批準藥物。

目前的研究表明，脂肪細胞中胰島素作用不足會導致代謝缺陷，通過FoxO1蛋白的過度活化影響整個身體，進而導致糖尿病和NASH的發展。當前研究揭示的途徑可以作為針對這些情況的新藥開發的潛在目標。這些發現已于2020年5月11日發表在美國科學雜志《PNAS》上。

胰島素是調節全身代謝的重要激素，胰島素的作用不足，通常被稱為“胰島素抵抗”，是各種疾病發生的根本原因。本研究中，作者特異性敲除了脂肪細胞中的PDK1（一種胰島素作用所必需的蛋白質），并構建了相關的小鼠模型。這些小鼠出現了血糖調控紊亂的癥狀，并導致糖尿病和NASH的發展。

已知胰島素可以通過PDK1激活來抑制蛋白FoxO1的活性。因此，研究小組產生了僅在其脂肪細胞中缺乏FoxO1和PDK1的小鼠，以測試FoxO1的過度活化是否有助于糖尿病和NASH的發展，并發現這兩種情況根本沒有在小鼠中出現。

這些結果表明，脂肪細胞中無效的胰島素作用會通過FOXO1過度激活而引發糖尿病和NASH，最終使整個人體的胰島素抵抗性上升。

研究人員進一步研究了FoxO1過度激活如何影響其他器官功能的機制。他們隨后發現FoxO1能夠增加5-脂氧合酶的量。5-脂氧合酶負責產生促炎性因子白三烯B4，在脂肪細胞特異性PDK1缺乏癥的小鼠中，對白三烯B4的產生或功能的抑制可改善糖尿病癥狀，這表明FoxO1的過度激活通過白三烯B4的活性觸發了糖尿病。該研究小組還發現，喂食含大量脂肪飲食的肥胖普通小鼠的脂肪組織中也會發生FoxO1的過度活化和5-脂氧合酶的上調。

這項研究表明，糖尿病和NASH是由于脂肪細胞中胰島素作用不足而發展的，從而導致FoxO1的活化過度以及隨后的白三烯B4上調。

脂肪細胞中胰島素作用不足與NASH發作之間的聯系以及胰島素控制白三烯B4產生的能力之間的聯系此前尚未被發現。

在日本，至少有300萬患者患有NASH，但是尚無批準的藥物可用于治療該疾病。這項研究發現的發現可能為開發針對“脂肪細胞中胰島素作用不足”的NASH藥物鋪平了道路。

資訊出處：Study reveals mechanism involved in the development of diabetes, fatty liver

原始出處：Hosooka, T., et al. (2020) The PDK1-FoxO1 signaling in adipocytes controls systemic insulin sensitivity through the 5-lipoxygenase- leukotriene B4 axis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. doi.org/10.1073/pnas.1921015117.