PNAS：研究揭示系統(tǒng)性過敏反應的發(fā)生機制

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2020-07-28 14:32:00【大中小】

最近一項研究中，慕尼黑的路德維希-馬克西米利安大學（LMU）研究者們研究了肥大細胞如何調(diào)節(jié)其鈣水平，從而使免疫反應得到控制。

免疫系統(tǒng)可以保護我們免受病毒和細菌的攻擊，還有助于消除癌細胞。先天免疫系統(tǒng)負責侵入性病原體的初始檢測和破壞。然后，它會向細胞發(fā)出適應性免疫系統(tǒng)的警報，從而消除傳染性生物并提供針對它們的長期保護。但是，在某些情況下，免疫反應可能會被錯誤引導，從而導致系統(tǒng)將火力集中在錯誤的目標上，從而發(fā)生自身免疫疾病或過敏反應。

現(xiàn)在，由LMU免疫藥理學家Susanna Zierler和藥理學家?guī)ьI的一組研究人員研究發(fā)現(xiàn)，肥大細胞中某些離子通道蛋白的活性在防止變態(tài)反應和過敏反應以及確保免疫反應不會過度調(diào)節(jié)中起著重要作用。

肥大細胞幾乎存在于人體的所有器官中，并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)引發(fā)的炎癥反應的發(fā)生和消退，以此作為抵抗感染和代謝異常的手段。

免疫反應是非常復雜的過程，必須謹慎針對。這意味著免疫細胞必須能夠檢測與細胞表面受體蛋白相互作用的特定信號，并將其轉(zhuǎn)換為清晰定義的分子相互作用集，從而導致在正確的時間和正確的位置激活適當?shù)姆磻Ｔ诩毎麅?nèi)引發(fā)的反應中，包括鈣，鈉和鉀在內(nèi)的帶正電離子的水平發(fā)生了變化。事實證明，離子濃度的快速和瞬時變化對于激活多種類型的免疫細胞至關重要。顯然，細胞主要通過稱為離子通道和離子泵的蛋白質(zhì)來調(diào)節(jié)這些離子的細胞內(nèi)水平，但是在免疫反應的情況下如何控制這些流量尚不清楚。

由Susanna Zierler和Ingrid Boekhoff領導的研究小組研究了選擇性調(diào)節(jié)肥大細胞中游離鈣濃度的離子通道的功能。像許多其他細胞類型一樣，肥大細胞通過激活鈣從細胞內(nèi)存儲中的釋放來實現(xiàn)這一目標。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）是細胞中鈣的最大存儲細胞器。但是其他細胞內(nèi)細胞器，例如線粒體（細胞的發(fā)電站）和溶酶體（細胞內(nèi)廢物處理單元），也可以按需提供鈣離子。所有這些細胞內(nèi)區(qū)室都由插入專用離子通道的膜界定。例如，溶酶體膜含有一種蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)屬于被稱為兩孔通道（TPC）的家族。 Zierler，Boekhoff及其同事報告說，TPC1是調(diào)節(jié)溶酶體與ER之間鈣離子在細胞內(nèi)分布變化的主要作用。他們證明了小鼠肥大細胞中TPC1的選擇性基因敲除或藥理抑制作用改變了這些細胞器中所儲存的鈣量之間的平衡。至關重要的是，這種變化與組胺分泌的顯著增加有關，隨后在細胞和全身水平上引發(fā)嚴重的過敏反應。 Zierler說：“這些結果表明，控制肥大細胞中細胞內(nèi)鈣離子水平的敏感調(diào)節(jié)平衡的擾動可能導致劇烈的過敏和過敏反應。”

TPC1通道蛋白作為肥大細胞活性和組胺分泌的重要調(diào)節(jié)劑的鑒定具有明確的治療意義。 Zierler說：“這項研究指出，TPC1通道是治療變態(tài)反應和肥大細胞依賴性疾病的有希望的藥物靶標。”總而言之，對免疫細胞中離子通道的靶向藥理控制在治療感染，過敏甚至白血病方面具有巨大潛力。