摘要：自新冠疫苗接種已進(jìn)行全民普及，公眾普遍關(guān)注疫苗的防護(hù)效力和不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)動(dòng)態(tài)清零政策有效遏制了新冠疫情的肆虐，同時(shí)也因此無(wú)法提供大規(guī)模研究樣本。此前，中國(guó)香港發(fā)生了大規(guī)模新冠疫情，在種族相同、社會(huì)情況相似、民眾普遍接種滅活疫苗和mRNA疫苗的前提下，香港疫情相關(guān)數(shù)據(jù)的研究有助于更好的理解新冠疫苗的功與過(guò)。近日，The Lancet便對(duì)香港疫情的新冠疫苗數(shù)據(jù)進(jìn)行了解讀。

2022年7月1日，香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)在The Lancet Healthy Longevity發(fā)表題為“Safety of an inactivated, whole-virion COVID-19 vaccine (CoronaVac) in people aged 60 years or older in Hong Kong: a modified self-controlled case series”的研究成果（圖1）[1]。研究結(jié)果表明新冠滅活疫苗不良事件發(fā)生率從0到每10萬(wàn)人57.49不等，第二劑后唯一顯著增加的風(fēng)險(xiǎn)是過(guò)敏反應(yīng)（如蕁麻疹、濕疹、帶狀皰疹等），發(fā)生率為2.61%。研究人員建議對(duì)疫苗的安全性進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)。

圖1 研究結(jié)果表明新冠滅活疫苗不良事件發(fā)生率（圖源：[1]）

兩種滅活的COVID-19疫苗，即CoronaVac（科興）和BBIBP-CorV（國(guó)藥），占全球COVID-19疫苗劑量的近一半。但是，很少有上市后臨床研究評(píng)估新冠滅活疫苗的安全性，尤其是在老年人群中。一些病例報(bào)告了CoronaVac疫苗接種后的缺血性中風(fēng)、血栓形成、血液疾病、面癱和皮膚過(guò)敏等事件。盡管CoronaVac的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)未顯示接種疫苗后的主要不良事件，但由于受試者數(shù)量較少，無(wú)法全面評(píng)估不良反應(yīng)，因此疫苗不良反應(yīng)研究亟需完善。

在這個(gè)改良的自我對(duì)照病例系列中，研究人員招募了2021年2月23日至2022年1月31日期間在香港接種過(guò)至少一劑CoronaVac的60歲或以上成年人。研究提取了來(lái)自醫(yī)院管理局臨床管理系統(tǒng)基于人群的電子健康記錄特別關(guān)注不良事件數(shù)據(jù)（2005年1月1日至2022年2月23日）及患者人口統(tǒng)計(jì)資料（2018年1月1日至2022年1月31日）、過(guò)往診斷（從2018年1月1日到2022年1月31日）、用藥史（從2018年1月1日到2022年1月31日）和實(shí)驗(yàn)室檢查，包括SARS-CoV-2感染（從2018年1月1日起，至2022年1月31日）。

疫苗接種情況的詳細(xì)數(shù)據(jù)由香港政府衛(wèi)生署提供，并與醫(yī)院管理局的身份證號(hào)碼或護(hù)照號(hào)碼相關(guān)聯(lián)。根據(jù)世衛(wèi)組織全球疫苗安全咨詢(xún)委員會(huì)的建議，研究將疫苗接種后住院患者21天內(nèi)（過(guò)敏反應(yīng)2天）內(nèi)任何特別關(guān)注的不良事件的總體發(fā)生率和30種特殊關(guān)注的不良事件的發(fā)生率與基線期相比。在2005年1月1日至2021年2月23日期間有特定事件歷史的個(gè)人被排除在相應(yīng)的分析之外。研究使用條件泊松回歸評(píng)估了特別感興趣的不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，并調(diào)整了季節(jié)性影響。

研究發(fā)現(xiàn)：

特別關(guān)注的個(gè)體不良事件的發(fā)生率范圍從每10萬(wàn)劑0到每10萬(wàn)劑31.81（血小板減少癥），從每10萬(wàn)人0到每10萬(wàn)人57.49（血小板減少癥），從每10萬(wàn)人/日0到每10萬(wàn)人/日1.43（血小板減少癥）。在接種疫苗后21天內(nèi)未觀察到的特別關(guān)注的不良事件包括：I型糖尿病、亞急性甲狀腺炎、微血管病、應(yīng)激性心肌病、單器官皮膚血管炎、凍瘡樣病變和川崎病。只有三種特別關(guān)注的不良事件：冠狀動(dòng)脈疾病、心律失常和血栓栓塞的發(fā)生率超過(guò)每10萬(wàn)人20例（表1）。

表1 接種CoronaVac疫苗的人群中特別關(guān)注的不良事件發(fā)生率和全因死亡率
數(shù)據(jù)來(lái)源：[1]丨

與基線期相比，在第二次疫苗接種后2天內(nèi)過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，發(fā)病率高達(dá)2.61%。接種第二劑后，研究人員未發(fā)現(xiàn)其他特別關(guān)注的不良事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（圖2）。

圖2 CoronaVac疫苗接種后21天內(nèi)特別關(guān)注的不良事件調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)差異（圖源：[1]）

到目前為止，CoronaVac的安全數(shù)據(jù)還不夠充分。在這個(gè)大規(guī)模、自我控制的病例系列中，與基線期相比，60歲或以上的成年人在接種CoronaVac疫苗后發(fā)生特別關(guān)注的不良事件的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著增加。在第二劑接種后2天內(nèi)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加僅為每100萬(wàn)人6例。過(guò)敏反應(yīng)是與所有疫苗和醫(yī)藥產(chǎn)品相關(guān)的固有風(fēng)險(xiǎn)，可由穩(wěn)定疫苗的無(wú)活性賦形劑（例如聚乙二醇和聚山梨醇酯）引發(fā)，很少由疫苗的活性成分導(dǎo)致。CoronaVac不含上述賦形劑，但理論上存在過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。盡管仍然沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)明CoronaVac增加過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，但與基線期相比，第二劑后過(guò)敏反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)可能歸因于疫苗與細(xì)胞上的IgE交聯(lián)并觸發(fā)其脫粒，引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。

2022年7月15日，香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)在The Lancet Infectious Diseases發(fā)表題為“Vaccine effectiveness of one, two, and three doses of BNT162b2 and CoronaVac against COVID-19 in Hong Kong: a population-based observational study”的研究成果（圖3）[2]。研究結(jié)果表明面對(duì)以O(shè)micron子變體BA.2為主的感染中，在防重癥和死亡方面，針對(duì)20-59歲成年人和60歲以上老年人，兩劑CoronaVac有效性分別為91.7%和69.9%，兩劑BNT162b2的有效性分別為96.3%和89.3%。

圖3 研究結(jié)果表明面對(duì)以O(shè)micron子變體BA.2為主的感染中兩劑新冠疫苗的有效性（圖源：[2]）

2022年1月，滅活疫苗（Coronavac，科興）和mRNA疫苗（BNT162b2，復(fù)必泰）在香港的接種覆蓋率在70-79歲的成年人中僅達(dá)到46%，在80歲及以上的成年人中達(dá)到18%。Omicron變異亞系BA.2在香港的流行始于2022年1月上旬，截止2022年4月15日，BA.2導(dǎo)致741708例確診病例，441945例快速抗原檢測(cè)呈陽(yáng)性，8856例死亡。關(guān)于疫苗針對(duì)BA.2的疫苗性能的證據(jù)很少，而香港擁有大量未感染的人群和兩種被廣泛接種的新冠疫苗，提供了監(jiān)測(cè)疫苗對(duì)BA.2有效性的獨(dú)特環(huán)境。此項(xiàng)研究旨在評(píng)估一劑、兩劑和三劑BNT162b2和CoronaVac的疫苗有效性以及第三劑對(duì)輕度和中度感染、嚴(yán)重疾病和死亡的額外保護(hù)。

在這項(xiàng)觀察性研究中，使用了香港醫(yī)院管理局統(tǒng)計(jì)的COVID-19住院患者的輕度、中度、重度或致命疾病的個(gè)人病例數(shù)據(jù)，以及香港政府統(tǒng)計(jì)的BNT162b2和CoronaVac接種人口普查信息和覆蓋數(shù)據(jù)。研究使用負(fù)二項(xiàng)式模型，調(diào)整年齡、性別和工作日，以估計(jì)一劑、兩劑和三劑BNT162b2和CoronaVac疫苗的有效性，以及劑量和疫苗類(lèi)型的相對(duì)有效性。

研究發(fā)現(xiàn)：

在2021年12月31日至2022年3月16日期間，已有962557人確認(rèn)感染了SARS-CoV-2。其中，在2021年12月31日至2022年2月15日期間，有5566人（0.6%）被記錄為患有輕度或中度疾病；40例（<0.1%）被列為輕度或有致命結(jié)果；在整個(gè)研究期間，8875（0.9%）人進(jìn)展至重癥；6866人（0.7%）死亡。

截至2022年3月16日，香港已接種13200萬(wàn)劑疫苗。接種兩劑BNT162b2的人在第二次接種后發(fā)生重癥或死亡的中位時(shí)間為167天，而接種兩劑CoronaVac的人則為125天。在接種第三劑疫苗后出現(xiàn)重癥或死亡的中位時(shí)間：BNT162b2為44，CoronaVac為61天。嚴(yán)重疾病和死亡主要發(fā)生在未接種疫苗的人群中。

兩劑疫苗在20-59歲的成年人中對(duì)嚴(yán)重疾病具有很高的有效性，其中BNT162b2為96.3%，CoronaVac為91.7%；兩劑疫苗對(duì)60歲以上老年人的有效性差異較大，BNT162b2為89.3%，CoronaVac為69.9%。當(dāng)按年齡進(jìn)一步分類(lèi)時(shí)，在60-69歲人群中有效性：兩劑BNT162b2為91.1%，兩劑CoronaVac為79.3%；在80歲以上人群中有效性：兩劑BNT162b2為86.9%，兩劑CoronaVac為58.2%；在80歲以上人群中有效性：兩劑BNT162b2為90.3%%，兩劑CoronaVac為63%。

兩種三劑疫苗對(duì)重癥防護(hù)率為97.9%，對(duì)死亡防護(hù)率為98.6%；接種三劑BNT162b2的人在第三次接種后發(fā)生重癥或死亡的中位時(shí)間為44天，而接種三劑CoronaVac的人則為61天；三劑疫苗在20-59歲的成年人中對(duì)嚴(yán)重疾病具有很高的有效性，其中BNT162b2為73.5%，CoronaVac為51%。

此項(xiàng)研究使用了香港疫苗接種計(jì)劃的詳細(xì)人群數(shù)據(jù)和個(gè)人水平的COVID-19病例數(shù)據(jù)來(lái)估計(jì)在第五次感染的大部分未感染人群中一劑、兩劑和三劑BNT162b2和CoronaVac疫苗的疫苗有效性。兩劑或三劑BNT162b2或CoronaVac對(duì)所有年齡段的嚴(yán)重疾病和死亡提供了非常高水平的保護(hù)。兩劑CoronaVac的疫苗有效性降低，特別是對(duì)于80歲或以上的人。兩種疫苗的第三劑疫苗都恢復(fù)了對(duì)輕度或中度疾病的一些保護(hù)作用，但研究只能估計(jì)接種第三劑疫苗后較短時(shí)期內(nèi)的疫苗有效性，目前尚不清楚這種保護(hù)作用能持續(xù)多久。

研究有一些局限性。首先，研究使用人口普查數(shù)據(jù)來(lái)構(gòu)建源人口，但疫苗狀態(tài)的任何差異人口流動(dòng)都可能影響估計(jì)的有效性；此外，研究實(shí)時(shí)估計(jì)了疫苗的有效性，記錄事件可能存在一些延遲，或者錯(cuò)過(guò)了未報(bào)告的感染，這可能會(huì)低估病例數(shù)并高估風(fēng)險(xiǎn)人群的分母。其次，不同疫苗狀態(tài)的檢測(cè)要求存在一定差異，尤其是因職業(yè)需要定期檢測(cè)的人群。然而，我們預(yù)計(jì)疫苗對(duì)嚴(yán)重后果的有效性估計(jì)只會(huì)略微容易受到與測(cè)試要求相關(guān)的偏差的影響；第三，根據(jù)當(dāng)?shù)刂改希芯考僭O(shè)第二種疫苗類(lèi)型與第一種疫苗類(lèi)型相匹配，然而，少數(shù)人可能接種不同類(lèi)型疫苗；第四，嚴(yán)重COVID-19結(jié)果包括氧氣補(bǔ)充或治療，這些結(jié)果使用第9版《國(guó)際疾病分類(lèi)》進(jìn)行編碼，要求醫(yī)務(wù)人員將這些程序手動(dòng)輸入電子病歷中，這可能會(huì)導(dǎo)致數(shù)據(jù)輸入不完善以及這些程序的確定性不足；最后，香港年輕人偏愛(ài)BNT162b2疫苗，而老年人則偏愛(ài)CoronaVac。我們通過(guò)按年齡分層、性別和日歷日調(diào)整估計(jì)值來(lái)解決這種混淆。

[1] Wan EYF, Wang Y, Chui CSL, et al. Safety of an inactivated, whole-virion COVID-19 vaccine (CoronaVac) in people aged 60 years or older in Hong Kong: a modified self-controlled case series. Lancet Healthy Longev. 2022 Jul;3(7):e491-e500. doi: 10.1016/S2666-7568(22)00125-8. Epub 2022 Jul 4. PMID: 35813276; PMCID: PMC9252509.
[2] McMenamin ME, Nealon J, Lin Y, et al. Vaccine effectiveness of one, two, and three doses of BNT162b2 and CoronaVac against COVID-19 in Hong Kong: a population-based observational study. Lancet Infect Dis. 2022 Jul 15:S1473-3099(22)00345-0. doi: 10.1016/S1473-3099(22)00345-0. Epub ahead of print. PMID: 35850128; PMCID: PMC9286709.