Science子刊：臨床前動物實驗表明源自Vδ2-T細胞的外泌體可高效控制EBV相關腫瘤，誘導T細胞抗腫瘤免疫反應

來源：作者：人氣：-發表時間：2020-10-20 10:07:00【大中小】

在一項新的研究中，來自中國香港大學和中國科學技術大學的研究人員報道源自Vδ2-T細胞的外泌體（下稱Vδ2-T-Exos）可以有效控制愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）相關腫瘤，并誘導T細胞抗腫瘤免疫反應。針對Vδ2-T-Exos的這些突破性新發現為開發針對EBV相關腫瘤的新療法提供了新見解。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Exosomes derived from Vδ2-T cells control Epstein-Barr virus–associated tumors and induce T cell antitumor immunity”。

EBV感染了約95%的人類人口，每年導致超過20萬例癌癥，約2%的癌癥死亡是由于EBV引起的惡性腫瘤。EBV相關腫瘤包括伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、胃腫瘤及移植后淋巴增生病等。

這是兩個EBV病毒顆粒的電子顯微圖片，顯示出被圓形衣殼包裹的遺傳物質。圖片來自PLoS Biology, 2005, doi:10.1371/journal.pbio.0030430。

目前對EBV相關腫瘤的治療方案是有限的，存在相當多的不需要的脫靶毒性和對復發或難治性疾病的不完全療效。Vδ2-T細胞類似于先天性T細胞，具有抗EBV相關腫瘤的抗腫瘤潛力。遺憾的是，由于一些癌癥患者的Vδ2-T細胞難以擴增，它們的臨床轉化受到限制。外泌體是源于內體的細胞外小囊泡，介導細胞間的通信。與細胞治療相比，無細胞外泌體具有更高的安全性、更容易儲存、成本更低等優勢。然而，Vδ2-T-Exos的抗腫瘤活性仍然未知。

在這項新的研究中，這些研究人員發現Vδ2-T-Exos含有死亡誘導配體（FasL和TRAIL）和免疫刺激分子（CD80、CD86、MHC-I和MHC-II）。Vδ2-T-Exos通過FasL和TRAIL途徑靶向并有效地殺死EBV相關腫瘤細胞，并促進EBV抗原特異性CD4 T細胞和CD8 T細胞擴增。給予Vδ2-T-Exos可有效控制免疫缺陷小鼠和人源化小鼠中的EBV相關腫瘤。

由于在體外大規模擴增Vδ2-T細胞和大規模制備來自癌癥患者的自體Vδ2-T-Exos具有挑戰性，這些研究人員進一步探討了異體Vδ2-T-Exos在人源化小鼠癌癥模型中的抗腫瘤活性。有趣的是，他們發現，在人源化小鼠中，異體Vδ2-T-Exos比自體Vδ2-T-Exos具有更有效的抗腫瘤活性；異體Vδ2-T-Exos增加了T細胞對腫瘤組織的浸潤，并誘導了更強大的CD4 T細胞和CD8 T細胞介導的抗腫瘤免疫反應。與由直接具有細胞毒性抗腫瘤活性的NK細胞產生的外泌體（下稱NK-Exos）或由可誘導T細胞抗腫瘤反應的樹突細胞產生的外泌體（下稱DC-Exos）相比，Vδ2-T-Exos具有直接殺傷腫瘤細胞和間接誘導T細胞介導的抗腫瘤反應的雙重抗腫瘤活性，從而更有效地控制EBV相關腫瘤。

論文通訊作者、香港大學香港大學李嘉誠醫學院兒童與青少年醫學系小兒免疫學教授教授Wenwei Tu博士說，“我們的研究首次提供了關于Vδ2-T-Exos對EBV相關腫瘤的抗腫瘤活性的證據。這些外泌體可以在多種小鼠模型中有效控制EBV相關癌癥。更重要的是，異體Vδ2-T-Exos比自體Vδ2-T-Exos在控制EBV相關腫瘤方面有更高的治療效果。因此，從健康供者中制備的Vδ2-T-Exos可能可以用于治療EBV相關腫瘤患者，這對這一新型方法的臨床應用非常有利。”

這些研究結果對癌癥免疫治療有重要意義。首先，Vδ2-T-Exos具有強大的免疫刺激特性，這表明它可能被設計成一種癌癥疫苗，起著免疫佐劑的作用和遞送免疫原。第二，Vδ2-T-Exos與其他外泌體療法（如NK-Exos和DC-Exos）相比具有優勢，顯示出雙重抗腫瘤活性，且制備更容易。第三，異體Vδ2-T-Exos比自體Vδ2-T-Exos具有更高的抗腫瘤療效，這可以極大地提高Vδ2-T-Exos的臨床可行性，這是因為異體外泌體的制備不需要個性化的程序，在質量控制、標準化和集中化方面更便于臨床應用。