“偉哥”也有短板！會加速腹主動脈瘤惡化

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2022-01-20 09:11:00【大中小】

西地那非于1998年4月成為美國上市的第一個口服抗陽萎藥，使得美國輝瑞公司名聲大噪。許多研究已證明：西地那非為磷酸二酯酶（PDE）V選擇性抑制劑，能在性刺激下增強一氧化氮（NO）釋放，從而引起陰莖勃起的生理反應，其中NO是引起海綿體平滑肌松弛和勃起的主要介質。

然而，一些臨床病例報道了西地那非的使用與主動脈夾層有關聯，并且在人主動脈瘤組織中發現了PDE5A的表達降低。腹主動脈瘤多發于老年男性，尤其是有肺氣腫、腹主動脈瘤家族史、高血壓、高膽固醇、吸煙以及肥胖人群。近日，在JAHA期刊上發表了題為“Sildenafil （Viagra） Aggravates the Developmentof Experimental Abdominal Aortic Aneurysm”的研究，揭示了西地那非對腹主動脈瘤惡化的影響。

在健康的主動脈壁中，中層由收縮性平滑肌細胞（SMC）和彈性蛋白纖維組成，它們可保持主動脈的粘彈性。而主動脈瘤（AA）是通過內側SMC的損耗和彈性基質的降解，由漸進壁變性直至造成主動脈的永久擴張，從而最終導致主動脈破裂。

平滑肌收縮主要取決于肌球蛋白輕鏈（MLC）的磷酸化狀態，其受肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）和肌球蛋白輕鏈磷酸酶（MLCP）的活性調節。MLCK的激活導致平滑肌收縮，這依賴于Ca2+和鈣調蛋白。相反，MLCP激活導致平滑肌松弛。cGMP通過多種不同的機制降低細胞內Ca2+濃度。另外，cGMP通過激活磷酸化MLCP的肌球蛋白結合亞基的cGMP依賴性蛋白激酶 I（cGKI，也稱為PKGI）增加MLCP活性。因此，cGMP/PKGI 通過促進MLC的去磷酸化來拮抗SMC收縮。

cGMP水解磷酸二酯酶Ⅴ型（PDE5）是cGMP特異性PDE，在血管SMC中高度表達。PDE5通過水解cGMP和拮抗PKGI介導的血管舒張作為SMC收縮的重要調節劑，而西地那非正是PDE5抑制劑之一。

研究團隊調查了西地那非對實驗性小鼠腹部主動脈瘤（AAA）發展的影響。首先，通過在雄性小鼠中應用主動脈周圍彈性蛋白酶結合3-氨基丙腈富馬酸鹽（BAPN）來阻斷彈性蛋白/膠原蛋白交聯，手術后7天誘導小鼠產生腹主動脈瘤。然后將這些小鼠隨機分為兩組，一組每天服用溶解在水中的西地那非，劑量為60-100 mg/kg/天；一組飲用不含西地那非的水。與未服用西地那非的小鼠相比，連續服用4周西地那非的小鼠的腹主動脈瘤更大，平均寬度增加37%；且腹主動脈瘤中彈性纖維的退化或減弱程度增加了50%。

接著，研究人員使用免疫熒光染色來檢測PDE5A蛋白。與空白對照組相比，AAA內側病變區域的SMC中PDE5A免疫熒光染色強度顯著降低。再用SMC標記物對AAA切片進行免疫染色，發現SMC主要定位于中層病變區域（外部彈性層向內的區域）。這些結果表明，PDE5功能的喪失可能與AA的發病機制有關。

研究人員通過對主動脈組織中pMLC和總MLC的免疫染色（經常用作血管SMC收縮的生化指標）來檢查西地那非對SMC收縮功能的影響。最后發現，與空白對照組相比，AAA組內側病變區域的pMLC染色信號顯著降低，表明西地那非可以通過抑制MLC磷酸化來降低主動脈SMC收縮性。

最后，研究人員假設西地那非通過PKGI介導的MLC去磷酸化降低了MLC磷酸化。為了確定西地那非對PKGI的活化作用，通過臨近連接測定法（PLA）測定cGMP和PKGI的結合。結果顯示西地那非治療AAA組的PLA信號進一步增加，表明西地那非治療后cGMP和PKGI結合增加；而免疫熒光染色顯示AAA中的PKGI表達沒有被西地那非顯著改變。綜上，在AAA的主動脈SMC中，西地那非治療上調了PKG的活化。

綜上所述，西地那非加劇了腹主動脈瘤的惡化。PDE5抑制劑已在臨床上用于勃起功能障礙或肺動脈高壓的患者，這些患者常有心血管疾病。因此，在使用PDE5抑制劑時，特別是對于易患主動脈或心血管疾病的患者來說可能需要更加謹慎。