喝完無糖飲料還想吃甜食？人們對糖的渴望，無法被甜味劑替代，答案都在腸道里！

來源：丁香學術作者：人氣：-發表時間：2022-01-19 10:27:00【大中小】

隨著全球肥胖癥的日益嚴重，含人工甜味劑的「無糖飲料」越來越受到廣大消費者的青睞。它們被宣傳只含有很少的熱量甚至零熱量，不僅滿足了消費者對甜味的渴望，而且還不用擔心會發胖，因此深受大家的喜愛。然而，這可能僅僅是一場空歡喜。

2021年9月28日，發表在JAMA Network Open上的一項研究，來自美國南加州大學凱克醫學院領導的研究團隊，發現女性和肥胖者可能對人工甜味劑更加敏感。這就意味著人工甜味飲料反而會讓他們感到饑餓，食欲大開，吃得更多，從而導致體重增加。

研究團隊發現女性和肥胖者可能對人工甜味劑更加敏感

大量研究表明，人類和動物更喜歡營養糖，而不是無熱量的甜味劑。二十年前，在小鼠口中發現甜味感受器后不久，科學家們試圖敲除這些味蕾，但令人驚訝的是，即使沒有味覺，老鼠仍然能以某種方式辨別天然糖，而且他們更喜歡天然糖，而不是人造甜味劑。那么為什么人造甜味劑不能抑制人們對糖的渴望呢？最近的研究，為我們揭開了這個謎題的答案。

2022年1月13日，來自美國杜克大學的Diego V. Bohórquez團隊在Nature Neuroscience雜志上發表了題為“The preference for sugar over sweetener depends on a gut sensor cell”的研究性論文，發現一種稱為Neuropod的腸道細胞，可以區分真糖和人造甜味劑，并且可以將差異以毫秒為單位傳達給你的大腦。

研究成果（圖源：Nature Neuroscience）

研究背景

腸內分泌細胞中有一種腸感官上皮細胞，這種細胞可以和迷走神經細胞產生突觸信號，形成神經回路，這個腸內分泌細胞就是Neuropod細胞，可以通過形成神經回路將腸道和大腦直接連接起來。

綠色熒光標記的為腸道上皮中的Neuropod細胞（圖源：Borhóquez Lab, Duke University）

雖然感覺甜味取決于舌頭，但研究表明十二指腸也可以將糖分與甜味劑區分開來。蔗糖是 D-葡萄糖和 D-果糖組成的二糖。與 D-果糖或甜味劑三氯蔗糖不同，D-葡萄糖在十二指腸腔時會產生強烈的偏好。事實上，先前接觸過 D-葡萄糖的動物會在幾分鐘內識別出進入腸道的糖分。而當繞過小腸時，這種識別 D-葡萄糖的能力就會消失，這表明十二指腸上皮是「糖傳感器」細胞所在的地方。但到目前為止，由于缺乏以時間和空間精度控制腸道感覺處理的工具，這些細胞的身份仍然難以識別。

研究內容

迷走神經對糖和甜味劑有反應

研究者首先評估了灌注到近端小腸中的各種糖、糖類似物和無熱量甜味劑是否會引起快速的迷走神經反應。已知迷走神經對蔗糖有反應，但對食物中常見的其他糖和甜味劑的反應尚不清楚。

實驗中評估了蔗糖（300 mM）、D-葡萄糖（150 mM）、D-果糖（150 mM）和 D-半乳糖（150 mM）、多種糖類似物 [甲基 α-D-吡喃葡萄糖苷（α- MGP；150 mM）、麥芽糖糊精（8%）和甜味劑三氯蔗糖（15 mM）、乙酰磺胺酸鉀（15 mM）和糖精（30 mM）] 的迷走神經反應，記錄迷走神經放電率。

所有糖都通過近端十二指腸灌注，繞過味覺或胃激活。使用放置在頸迷走神經上的電極記錄神經反應。結果顯示在幾秒鐘內，幾乎所有的糖都會引起迷走神經放電率的顯著增加。

（圖源：Nature Neuroscience）

迷走神經反應取決于十二指腸Neuropod細胞

研究者假設迷走神經反應取決于腸上皮發出的信號，為了驗證該假設，使用 Cre/loxP 重組，培育了CckCRE_Halo小鼠，具有氯離子泵功能的嗜鹽菌紫質（halorhodopsin）在十二指腸上皮細胞中的膽囊收縮素（Cck）啟動子下表達。當被532 nm光觸發時，halorhodopsin可以使細胞膜超極化，立即沉默電興奮細胞。

在CckCRE_Halo小鼠中，迷走神經對腔內蔗糖、α-MGP 和三氯蔗糖的反應在對照473 nm光存在下保持不變。然而，在532 nm光刺激下，對相同刺激的迷走神經反應完全消失，表明迷走神經反應取決于十二指腸CCK 標記的 Neuropod細胞。

（圖源：Nature Neuroscience）

十二指腸 Neuropod 細胞可辨別甜味劑和糖

接下來，研究者檢測了單個CCK標記的Neuropod細胞對糖和甜味劑的反應。使用鈣指示染料Fluo-4和Fura Red在標記有tdTomato（CckCRE_tdTomato）的單個 Neuropod細胞中對鈣瞬變進行成像。陽性反應定義為熒光比（Fluo-4/Fura Red）增加超過10%。在對至少一種糖有反應的26個細胞中，53.8%的細胞僅對D-葡萄糖有反應，15.4%對三氯蔗糖有反應，30.8%對D-葡萄糖和三氯蔗糖都有反應。

隨后，通過單細胞RT-qPCR在CCK-GFP和non-GFP腸上皮細胞中檢測基因表達。與non-GFP細胞相比，CCK-GFP細胞富含與突觸形成和囊泡功能或釋放相關的基因。此外，單個CCK-GFP細胞表達SGLT1和甜味受體。單個CCK-GFP細胞中的受體表達如下：Tas1r2可以忽略不計，Tas1r3單獨存在于1.2%的細胞中，SGLT1轉錄本Slc5a1單獨存在于60.1%的細胞中，并且Tas1r3和Slc5a1共存在于19.6%的細胞中。

那么，迷走神經對糖或甜味劑的反應是否由上皮SGLT或T1R3介導的呢？研究人員使用SGLT抑制劑 phloridzin，發現抑制SGLT后并不影響對三氯蔗糖的反應。相反，阻斷包括T1R3在內的甜味受體消除了對三氯蔗糖的迷走神經反應，但不影響對蔗糖或α-MGP 的反應。

在舌頭上的味覺轉導中，蔗糖和三氯蔗糖都可以激活T1R2/T1R3受體。但是，以上結果表明，在腸道中只有三氯蔗糖能引起味覺受體介導的迷走神經反應。這種差異可能是由于CCK標記的Neuropod細胞中缺乏T1R2的表達，這意味著腸道中的T1R3對三氯蔗糖比蔗糖更敏感。

（圖源：Nature Neuroscience）

糖而不是甜味劑會引發谷氨酸能神經傳遞

研究人員通過腔內灌注犬尿酸（kynurenic acid, KA）和L-(+)-2-amino-3-phosphonopropionic acid（AP3），阻斷了離子型和代謝型谷氨酸受體，發現可以降低迷走神經對蔗糖的早期反應，并完全減弱了對α-MGP的反應。然而，谷氨酸抑制對三氯蔗糖的迷走神經反應并沒有受到影響。值得注意的是，抑制谷氨酸能神經傳遞消除了α-MGP 的反應。因此表明，糖進入細胞后，會驅動Neuropod細胞和迷走神經元之間的谷氨酸能神經傳遞。

（圖源：Nature Neuroscience）

糖偏好取決于十二指腸 Neuropod 細胞

最后，研究者試圖確定CCK標記的Neuropod細胞對于小鼠辨別蔗糖和三氯蔗糖是否是必需的。他們通過使用光遺傳學的技術，在小鼠腸道中植入柔性光纖，用于打開和關閉活體小鼠腸道的Neuropod細胞，以顯示動物對真正糖的偏好是否是由腸道信號驅動的。

結果顯示，在存在532 nm光的情況下，即沉默Neuropod細胞時，對照同窩小鼠表現出 90.8%的蔗糖偏好，而在CckCRE_Halo小鼠中，蔗糖偏好只有58.9%。重要的是，沉默 CCK標記的Neuropod細胞會降低蔗糖攝入量，并增加三氯蔗糖攝入量，但1小時檢測期間，液體的總消耗量不受影響。換句話說，Neuropod細胞關閉，小鼠不再對真正的糖表現出明顯的偏好，證明小鼠對糖的偏好取決于Neuropod細胞。

（圖源：Nature Neuroscience）

總結

本研究表明小鼠對糖而不是甜味劑的偏好，取決于腸道中Neuropod細胞，它會釋放不同的神經遞質進入迷走神經，進而讓大腦區分糖和甜味劑。通過快速識別營養刺激的精確特性，腸道Neuropod細胞可作為指導營養選擇的切入點。

本文的通訊作者Bohórquez表示，Neuropod細胞是神經系統的感覺細胞，就像舌頭中的味蕾幫助我們品嘗味道，或是像眼睛中的視網膜視錐細胞一樣，可以幫助我們看到顏色。它們感覺到糖與甜味劑的區別，然后釋放出不同的神經遞質，這些神經遞質進入迷走神經中的不同細胞，最終，動物知道「這是糖」或「這是甜味劑」。

「許多人都在為渴望糖而苦苦掙扎，現在我們對腸道如何感知糖，以及人造甜味劑為何不能抑制人們對糖的渴望，有了更好的了解，我們希望針對這個回路來治療相關疾病。」，本研究的共同第一作者Kelly Buchanan說。

參考資料：

[1]Buchanan, K.L., Rupprecht, L.E., Kaelberer, M.M. et al. The preference for sugar over sweetener depends on a gut sensor cell. Nat Neurosci (2022). https://doi.org/10.1038/s41593-021-00982-7