摘要：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以肝臟脂肪變性、炎癥和損傷為特征，已成為肝細胞癌等終末期肝病的主要病因之一。然而，是什么推動了它的發展?二十多年前，人們提出了“雙重打擊”理論來解釋NASH的發病機制，其中脂肪變性是“第一次打擊”，氧化應激是“第二次打擊”。現在，我們知道這一點已經過時了。

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以肝臟脂肪變性、炎癥和損傷為特征，已成為肝細胞癌等終末期肝病的主要病因之一。然而，是什么推動了它的發展?

二十多年前，人們提出了“雙重打擊”理論來解釋NASH的發病機制，其中脂肪變性是“第一次打擊”，氧化應激是“第二次打擊”。現在，我們知道這一點已經過時了。我們對NASH分子機制的了解仍然有限，這嚴重阻礙了治療方案的發展。

來自復旦大學中山醫院和上海交通大學附屬第六人民醫院的研究人員和其他合作者，通過三種飲食或化合物誘導的小鼠慢性肝炎癥和損傷模型，共同確定了NASH發病的一種新的分子機制。

圖1 NASH發病的一種新的分子機制（圖源：[1]）

在本研究中，通過無偏倚的rna測序分析和后續的驗證，研究人員發現胰島素樣生長因子2mrna結合蛋白2 (IGF2BP2)是一種新型的N6-methyladenosine (m6A)修飾型閱讀器，在NASH小鼠肝臟中顯著增加。在NASH患者肝臟標本中進一步證實了IGF2BP2的上調，提示其具有重要的臨床意義。探討IGF2BP2的生物學功能在活的有機體內采用的策略包括腺病毒和腺相關病毒介導的過表達和腺病毒介導的敲除。研究人員得到了一致的結果，表明IGF2BP2過表達可誘導健康小鼠肝臟脂肪變性、肝臟炎癥和損傷，而IGF2BP2基因敲除可有效改善NASH發病機制。深入分析分子特征表明，IGF2BP2顯著上調炎癥反應和纖維化相關基因，以及多種趨化因子和趨化因子受體。這種基因表達模式與NASH患者非常相似。此外，研究人員還發現，IGF2BP2可誘導肝細胞死亡和肝臟中性粒細胞浸潤，這是人類NASH的兩個重要特征。最后，研究人員論證了IGF2BP2在NASH發展中的作用機制。IGF2BP2結合并穩定TAB2的信使RNA，導致下游炎癥信號通路NF-kB和JNK的激活，從而誘導肝臟炎癥、損傷和肝細胞凋亡。

圖:IGF2BP2過表達導致小鼠肝臟脂肪變性(左)、炎癥(中)和肝細胞凋亡(右)。

總之，本研究證實了IGF2BP2是NASH發生發展過程中的關鍵調控因子。抑制IGF2BP2的表達或活性可能是治療NASH的有效靶點。此外，研究人員提出NASH可以在沒有體重變化和全身代謝紊亂的情況下，繞過單純的脂肪變性，從健康的肝臟迅速直接轉化為NASH。代謝功能不全性脂肪性肝炎(MISH)在本研究中首次被確定，盡管仍需進一步深入研究。

[1]Promotion of nonalcoholic steatohepatitis by RNA N 6-methyladenosine reader IGF2BP2 in mice