摘要：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以肝臟脂肪變性、炎癥和損傷為特征，已成為肝細(xì)胞癌等終末期肝病的主要病因之一。然而，是什么推動(dòng)了它的發(fā)展?二十多年前，人們提出了“雙重打擊”理論來解釋NASH的發(fā)病機(jī)制，其中脂肪變性是“第一次打擊”，氧化應(yīng)激是“第二次打擊”。現(xiàn)在，我們知道這一點(diǎn)已經(jīng)過時(shí)了。

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以肝臟脂肪變性、炎癥和損傷為特征，已成為肝細(xì)胞癌等終末期肝病的主要病因之一。然而，是什么推動(dòng)了它的發(fā)展?

二十多年前，人們提出了“雙重打擊”理論來解釋NASH的發(fā)病機(jī)制，其中脂肪變性是“第一次打擊”，氧化應(yīng)激是“第二次打擊”。現(xiàn)在，我們知道這一點(diǎn)已經(jīng)過時(shí)了。我們對(duì)NASH分子機(jī)制的了解仍然有限，這嚴(yán)重阻礙了治療方案的發(fā)展。

來自復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院和上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院的研究人員和其他合作者，通過三種飲食或化合物誘導(dǎo)的小鼠慢性肝炎癥和損傷模型，共同確定了NASH發(fā)病的一種新的分子機(jī)制。

圖1 NASH發(fā)病的一種新的分子機(jī)制（圖源：[1]）

在本研究中，通過無偏倚的rna測序分析和后續(xù)的驗(yàn)證，研究人員發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子2mrna結(jié)合蛋白2 (IGF2BP2)是一種新型的N6-methyladenosine (m6A)修飾型閱讀器，在NASH小鼠肝臟中顯著增加。在NASH患者肝臟標(biāo)本中進(jìn)一步證實(shí)了IGF2BP2的上調(diào)，提示其具有重要的臨床意義。探討IGF2BP2的生物學(xué)功能在活的有機(jī)體內(nèi)采用的策略包括腺病毒和腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的過表達(dá)和腺病毒介導(dǎo)的敲除。研究人員得到了一致的結(jié)果，表明IGF2BP2過表達(dá)可誘導(dǎo)健康小鼠肝臟脂肪變性、肝臟炎癥和損傷，而IGF2BP2基因敲除可有效改善NASH發(fā)病機(jī)制。深入分析分子特征表明，IGF2BP2顯著上調(diào)炎癥反應(yīng)和纖維化相關(guān)基因，以及多種趨化因子和趨化因子受體。這種基因表達(dá)模式與NASH患者非常相似。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，IGF2BP2可誘導(dǎo)肝細(xì)胞死亡和肝臟中性粒細(xì)胞浸潤，這是人類NASH的兩個(gè)重要特征。最后，研究人員論證了IGF2BP2在NASH發(fā)展中的作用機(jī)制。IGF2BP2結(jié)合并穩(wěn)定TAB2的信使RNA，導(dǎo)致下游炎癥信號(hào)通路NF-kB和JNK的激活，從而誘導(dǎo)肝臟炎癥、損傷和肝細(xì)胞凋亡。

圖:IGF2BP2過表達(dá)導(dǎo)致小鼠肝臟脂肪變性(左)、炎癥(中)和肝細(xì)胞凋亡(右)。

總之，本研究證實(shí)了IGF2BP2是NASH發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵調(diào)控因子。抑制IGF2BP2的表達(dá)或活性可能是治療NASH的有效靶點(diǎn)。此外，研究人員提出NASH可以在沒有體重變化和全身代謝紊亂的情況下，繞過單純的脂肪變性，從健康的肝臟迅速直接轉(zhuǎn)化為NASH。代謝功能不全性脂肪性肝炎(MISH)在本研究中首次被確定，盡管仍需進(jìn)一步深入研究。

[1]Promotion of nonalcoholic steatohepatitis by RNA N 6-methyladenosine reader IGF2BP2 in mice