調查顯示，阿爾茨海默病研究正在迷失方向

來源：生物通作者：人氣：-發表時間：2022-08-24 09:49:00【大中小】

摘要：近期的一項綜合調查表明，過去30年的研究主要集中于某些生物學通路（特別是免疫和代謝通路），但還有數百條通路與這種疾病有關。

阿爾茨海默病（AD）是一種復雜的神經退行性疾病。多年來，阿爾茨海默病的研究主要專注于少數病理改變，比如大腦中tau蛋白和β-淀粉樣蛋白的異常積累。近期的一項綜合調查表明，過去30年的研究主要集中于某些生物學通路（特別是免疫和代謝通路），但還有數百條通路與這種疾病有關。

哈佛醫學院醫學副教授Winston A. Hide博士領導的團隊開展了這一調查，并將結果發表在《Frontiers in Aging Neuroscience》雜志上。他認為，阿爾茨海默病研究就像一艘超級巨輪，改變其航向和速度需要付出巨大的努力，但這種需求是不可避免的。

“令我震驚的是，盡管過去幾十年來對相同的25條或30條通路進行了深入研究，但這些研究并沒有帶來遺傳或功能發現，”Hide博士說。他認為，對單個基因或單條通路的不懈追求幾乎沒有找到有效的治療方法，強調需要開始思考通路組合與其表型之間的關系。

圖1 阿爾茨海默病研究的生物學通路數以百計（圖源：[1]）

令人沮喪的信號

在這項研究中，研究人員對1990年以來發表的20多萬篇文獻進行了系統評估，以了解與AD相關的生物學通路的廣泛性和多樣性。然而，AD關聯通路的普遍存在令研究團隊感到既驚訝又沮喪。在至少五篇文獻中，幾乎所有的通路（91%）都與AD相關，在100多篇文獻中，近一半的通路與之相關。

Hide博士表示，與癡呆關聯度最高的通路包括阿爾茨海默病、帕金森病、免疫系統、代謝通路、膽堿能突觸、長期抑郁、糖尿病等。他指出，膽汁酸分泌（膽固醇代謝的最終產物）一次又一次地作為AD相關通路出現，但這與大腦中的神經退行性病變有什么關系呢？“這些是我們需要提出的問題。”

對抗AD的通路

他認為，可以根據患者體內“對抗AD的通路”將患者分為不同的亞組。顯然，大腦中的斑塊水平并不是分類標準。“有些人大腦中的AD病理特征非常嚴重，但他們并沒有生病。他們完全可以正常地思考。”

在近期發表于《Acta Neuropathologica》（DOI: 10.1007/s00401-022-02467-8）的一份病例報告中，研究人員描述了一名有早發性阿爾茨海默病家族史的女性，她在70多歲時仍沒有癡呆癥，似乎受到APOE3突變的保護。在APOE基因家族中，APOE3是最常見的變異，但通常與AD風險的升高或降低無關。

還有一些人的大腦中也有AD的病理特征，但似乎沒有喪失認知功能。這些人成功抵御了這種疾病。“與其去尋找可去除的蛋白質，我們為什么不去仔細找找人體本身采用哪些機制來抵御阿爾茨海默病呢？”Hide博士說。

圖2 概述“阿爾茨海默癥”或“癡呆癥”研究方法的流程（圖源：[1]）

改變航向

Hide博士及其同事現在采用的方法是以每條通路作為功能單位（而不是基因）來獲得答案。他們很快就會發布一份新報告，說明在AD中共激活的通路亞群。有趣的是，他們已經確定了約20條在AD患者中總是被激活的通路，而與他們的病理特征無關。

這種新穎的數據驅動方法將有助于選擇最佳的目標通路。他表示，通路的普遍性絕對不是AD所獨有的，帕金森病、糖尿病和癌癥也存在相同的模式。因此，研究復雜疾病的科學家在開展藥物試驗時應解決其分子機理。

“對于新一代的AD研究人員，我們需要向他們灌輸對教條的懷疑，因為過去的一些理論誤導了我們，”Hide博士說。“我們必須適應阿爾茨海默病的艱難事實，才能推動這艘巨輪，使其到達治愈的終點。”

參考資料：

Morgan SL, Naderi P, Koler K, Pita-Juarez Y, Prokopenko D, Vlachos IS, Tanzi RE, Bertram L and Hide WA (2022) Most Pathways Can Be Related to the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease. Front. Aging Neurosci. 14:846902. doi: 10.3389/fnagi.2022.846902