新發(fā)現(xiàn)揭示TRP14 (TXNDC17)是半胱氨酸代謝和抗病的關(guān)鍵酶

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2024-07-09 10:04:00【大中小】

摘要：來(lái)自一個(gè)國(guó)際合作項(xiàng)目的新發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了TRP14在健康和疾病中的關(guān)鍵作用。

來(lái)自一個(gè)國(guó)際合作項(xiàng)目的新發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了TRP14在健康和疾病中的關(guān)鍵作用。

瑞典，斯德哥爾摩——瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)生物化學(xué)和生物物理系的研究人員與其他幾個(gè)研究小組合作，最近在EMBO雜志上發(fā)表了一項(xiàng)新研究，該研究將TRP14酶(也稱為TXNDC17)帶到了聚光燈下，發(fā)現(xiàn)了它在胱氨酸還原成半胱氨酸的基本作用，這是各種生命形式的基本過(guò)程。

圖1 TRP14是細(xì)胞內(nèi)胱氨酸減少的限速酶，并調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)組半胱氨酸化

TRP14的重要作用被發(fā)現(xiàn)

研究小組發(fā)現(xiàn)TRP14 (14 kDa的硫氧還蛋白相關(guān)蛋白，也被稱為TXNDC17，因?yàn)楹?7的硫氧還蛋白結(jié)構(gòu)域)是細(xì)胞內(nèi)胱氨酸還原的限速酶，這是向細(xì)胞提供半胱氨酸的關(guān)鍵步驟。這種氨基酸不僅是蛋白質(zhì)合成所必需的，也是生產(chǎn)谷胱甘肽所必需的，谷胱甘肽是一種含硫醇的低分子量分子，在細(xì)胞中高濃度存在，提供還原等價(jià)物，支持防御氧化損傷和有毒代謝物的結(jié)合。

一種曾經(jīng)神秘的酶變得臭名昭著

“很長(zhǎng)一段時(shí)間以來(lái)，TRP14并沒有明確的功能，”該研究的主要作者M(jìn)artí-Andrés博士說(shuō)。“我們的研究不僅闡明了它在半胱氨酸代謝中的作用，還有助于解釋它在物種間的進(jìn)化守恒。我相信我們的發(fā)現(xiàn)為理解細(xì)胞如何保持活力和保護(hù)自己免受氧化應(yīng)激開辟了新的途徑。”

該研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TRP14缺乏時(shí)，細(xì)胞切換到轉(zhuǎn)硫途徑，從蛋氨酸合成半胱氨酸，并強(qiáng)調(diào)了一種確保半胱氨酸可用性的適應(yīng)性機(jī)制。

將半胱氨酸代謝與疾病聯(lián)系起來(lái)

這些發(fā)現(xiàn)似乎具有廣泛的生物醫(yī)學(xué)意義。小鼠中TXNDC17的基因缺失在急性胰腺炎期間顯示出對(duì)炎癥的保護(hù)作用，這表明半胱氨酸代謝與疾病之間存在直接聯(lián)系。

“這可能為治療與半胱氨酸代謝有關(guān)的疾病的新策略提供基礎(chǔ)，”該研究的通訊作者之一Arnér博士評(píng)論道。“在急性胰腺炎期間缺乏TRP14的小鼠中觀察到的保護(hù)作用尤其有希望，因?yàn)樗鼈兛赡馨凳九c炎癥有關(guān)的疾病的新治療原則。”

圖2 TRP14是HEK293細(xì)胞中胱氨酸減少的限速酶

多物種調(diào)查

研究小組的方法很全面，從蠕蟲到人類都有涉及。“我們使用了遺傳、病理生理和生化方法來(lái)解剖TRP14的功能，”Arnér教授解釋說(shuō)。“總的來(lái)說(shuō)，我們?cè)诩?xì)胞培養(yǎng)和蠕蟲和老鼠等整個(gè)生物體中的發(fā)現(xiàn)很有啟發(fā)性。”

在秀麗隱桿線蟲中，缺乏TRP14會(huì)影響生長(zhǎng)和處理細(xì)胞應(yīng)激的能力。在小鼠中，研究人員評(píng)估了該酶在急性胰腺炎中的作用及其對(duì)胰腺蛋白質(zhì)組的調(diào)節(jié)。在人類細(xì)胞中，TRP14被鑒定為參與胱氨酸還原的限速酶。這三種動(dòng)物的研究結(jié)果相互支持，對(duì)TRP14的細(xì)胞功能有了更全面的認(rèn)識(shí)。

走向未來(lái)

這項(xiàng)研究的意義可能是深遠(yuǎn)的，TRP14被認(rèn)為是與半胱氨酸代謝相關(guān)的病理生理狀況的可能治療靶點(diǎn)。接下來(lái)的步驟可能會(huì)更好地理解TRP14在細(xì)胞死亡途徑或藥物反應(yīng)中的作用，特別是在癌癥治療中。Martí-Andrés博士說(shuō):“我們的下一步是探索如何應(yīng)用我們對(duì)TRP14的理解來(lái)調(diào)節(jié)各種癌癥藥物治療的結(jié)果。我們的目標(biāo)是將這些知識(shí)從實(shí)驗(yàn)室?guī)У酱策叄罱K有可能對(duì)患者的生活產(chǎn)生真正的影響。”

隨著研究的繼續(xù)，臨床醫(yī)生、計(jì)算化學(xué)家和各種專家之間的合作對(duì)于將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用至關(guān)重要。“隨著我們的前進(jìn)，我們對(duì)這些可能性感到興奮，”Arnér教授說(shuō)。“調(diào)節(jié)TRP14能否提高不同形式化療的療效或?qū)鼓退幮?”這就是我們的目標(biāo)。”

參考資料

[1] TRP14 is the rate-limiting enzyme for intracellular cystine reduction and regulates proteome cysteinylation