意料不到！巨噬細(xì)胞竟悄然成為免疫治療界新「網(wǎng)紅」

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2016-10-13 10:16:00【大中小】

在科學(xué)界，很多重要研究成果都來自于意外。斯坦福大學(xué)，Daldrup-Link發(fā)現(xiàn)，納米金屬粒子可以吸引肺泡巨噬細(xì)胞。經(jīng)過體外和體內(nèi)的大量研究，Daldrup-Link證明，金屬納米粒子激活了巨噬細(xì)胞，促進(jìn)巨噬細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞，最終表現(xiàn)出抑癌效果。這一重要研究成果9月底刊登在著名期刊《自然納米科技》上。

為了增強(qiáng)化療藥物的效果，斯坦福大學(xué)副教授Heike E. Daldrup-Link實(shí)驗(yàn)室的研究人員計劃利用金屬納米粒子將化療藥物運(yùn)輸?shù)侥[瘤細(xì)胞內(nèi)，他們還給這個方法取了很有內(nèi)涵的名字，「特洛伊木馬」。

為了提高研究效率，Daldrup-Link選擇了ferumoxytol（納米氧化鐵）作為化療藥物載體，ferumoxytol已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療成年人缺鐵性貧血。

為了驗(yàn)證設(shè)想，研究人員做了三組對照試驗(yàn)：一組小鼠注射「特洛伊木馬」，一組小鼠注射沒有裝載化療藥物的金屬納米粒子，最后一組小鼠注射溶劑。就在研究人員對「特洛伊木馬」的療效充滿期待的時候，意外出現(xiàn)了：只注射金屬納米粒子的小組腫瘤抑制效果最好。

「在大部分的研究中金屬納米粒子都是被當(dāng)做運(yùn)輸藥物的工具或者放療的造影劑，」Daldrup-Link說，「金屬納米粒子本身的抗癌作用被掩蓋，除非我們單獨(dú)觀察它的作用。」

是金屬納米粒子本身就可以毒殺腫瘤細(xì)胞嗎？他們將金屬納米粒子加到體外培養(yǎng)的癌細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的死亡率并沒有顯著變化。這就意味著金屬納米粒子抑制腫瘤生長是個間接過程。那么金屬納米粒子究竟是如何起作用的，它激活了人體的哪個「機(jī)關(guān)」？

在查閱了大量的研究文獻(xiàn)之后，Daldrup-Link發(fā)現(xiàn)，納米金屬粒子可以吸引肺泡巨噬細(xì)胞⁽¹⁾。經(jīng)過體外和體內(nèi)的大量研究，Daldrup-Link證明，的確是金屬納米粒子激活了巨噬細(xì)胞，促進(jìn)巨噬細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞，最終表現(xiàn)出抑癌效果。這一重要研究成果9月底刊登在著名期刊《自然納米科技》上⁽²⁾。

體內(nèi)有金屬納米粒子ferumoxytol之后，巨噬細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞

「這個研究結(jié)果實(shí)在是太讓我們意外了，金屬納米粒子居然促進(jìn)巨噬細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞。」Daldrup-Link說。

很早之前科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)，腫瘤中的巨噬細(xì)胞不僅阻止T細(xì)胞等攻擊腫瘤細(xì)胞，還會分泌生長因子滋養(yǎng)腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤血管的生成，導(dǎo)致癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散⁽³⁾。另外，在今年3月16日，加州大學(xué)舊金山分校Matthew F. Krummel的研究團(tuán)隊在《自然》雜志上在線發(fā)表了一項駭人的研究成果⁽⁴⁾：在血管中吞下癌細(xì)胞碎片的巨噬細(xì)胞會被癌細(xì)胞碎片控制，變成任由癌細(xì)胞碎片擺布的「僵尸」，「僵尸」巨噬細(xì)胞會離開毛細(xì)血管，進(jìn)入肺組織深處，為后續(xù)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移創(chuàng)造有利的生存條件。

由此看來，Daldrup-Link的研究的確讓人興奮。畢竟一直以來，研究人員都把巨噬細(xì)胞當(dāng)做腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的「幫兇」。沒想到已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)的治療貧血的藥物可以用來激活巨噬細(xì)胞，治療癌癥。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證金屬納米粒子的抑癌效果，研究人員在乳腺癌模式小鼠和非小細(xì)胞肺癌模式小鼠身上做了深入的研究。在乳腺癌小鼠模型實(shí)驗(yàn)中，研究人員使用FDA批準(zhǔn)用于治療缺鐵性貧血的劑量，可以有效的抑制腫瘤的生長，而且每次用藥的有效性可以持續(xù)三周。在非小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)中，使用ferumoxytol的小鼠，轉(zhuǎn)移灶數(shù)量顯著降低。

Daldrup-Link認(rèn)為，從小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，ferumoxytol在臨床的應(yīng)用非常廣泛。對于手術(shù)治療的患者而言，為了撲滅體內(nèi)剩余的癌細(xì)胞，一般需要化療；然而化療有一定的副作用，因此患者一般需要等到身體恢復(fù)到一定的程度之后，才能接受化療。沒有副作用的金屬納米粒子很好的規(guī)避了這個問題。

盡管目前Daldrup-Link的研究都是在模式小鼠身上完成的，但是由于ferumoxytol是FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物，因此ferumoxytol治療癌癥的臨床試驗(yàn)可以快速進(jìn)入臨床研究。Daldrup-Link也表示，「我們認(rèn)為，我們的這一發(fā)現(xiàn)同樣適用于人類。」

巨噬細(xì)胞作為人體非特異性免疫的一員，由于其與腫瘤關(guān)系「曖昧」，研究人員一直沒有將其作為免疫治療的重點(diǎn)研究對象。Daldrup-Link的研究，將巨噬細(xì)胞拖回正軌，為免疫治療又貢獻(xiàn)了一份力量。

巨噬細(xì)胞

「免疫腫瘤學(xué)的關(guān)注焦點(diǎn)基本都集中在T細(xì)胞身上，」成立于2015年的腫瘤免疫治療公司Forty Seven的首席商務(wù)官Craig Gibbs在接受《自然》雜志采訪時表示⁽⁵⁾，在一些腫瘤中，巨噬細(xì)胞占到了腫瘤總重量的一半。「巨噬細(xì)胞含量越高的腫瘤預(yù)后越差，這就說明巨噬細(xì)胞在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起到非常重要的作用。」

T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分屬兩個不同的免疫體系。T細(xì)胞是特異性免疫系統(tǒng)的代表，免疫效果強(qiáng)烈，且特異性強(qiáng)。近年來給人們治愈癌癥帶來信心的CTLA4抗體，PD-1/PD-L1抗體，以及CAR-T和TCR-T，都是依賴于T細(xì)胞。而以巨噬細(xì)胞為代表的非特異性免疫系統(tǒng)雖然覆蓋面廣，但是特異性差，且相對溫和。

雖然基于T細(xì)胞的免疫治療取得了不錯的成績，但是由于T細(xì)胞自身特點(diǎn)的限制，CAR-T在實(shí)體瘤上表現(xiàn)乏力，用于治療實(shí)體瘤的PD-1/PD-L1抗體大部分患者都不響應(yīng)，這些也是醫(yī)學(xué)界不得不面對的事實(shí)。免疫治療領(lǐng)域急需新的發(fā)展方向。巨噬細(xì)胞的研究進(jìn)展，給免疫治療打開了另一扇窗。這也是Daldrup-Link等的研究受到廣泛關(guān)注的原因。

當(dāng)然，Daldrup-Link教授在巨噬細(xì)胞上的研究進(jìn)展只是近來「巨噬細(xì)胞熱」的一個方面。

近年來，巨噬細(xì)胞與腫瘤關(guān)系「曖昧」的原因逐漸清晰，研究人員也開始思考如何根據(jù)這種「曖昧」的關(guān)系設(shè)計新的抗體藥物。

斯坦福大學(xué)Irving L. Weissman教授在2009年一期《細(xì)胞》雜志上背對背刊登了兩篇文章(⁶； ⁷)，揭示了巨噬細(xì)胞「幫助」腫瘤細(xì)胞生長的背后原因。6年之后，Weissman教授又揭示了巨噬細(xì)胞決定是否吞噬腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵機(jī)制(⁸； ⁹)。研究人員的不懈努力，讓巨噬細(xì)胞得以「沉冤昭雪」，成為免疫治療領(lǐng)域的又一員悍將。在基于T細(xì)胞的免疫治療開始疲軟的現(xiàn)狀下，資本也將目光投向了基于巨噬細(xì)胞的免疫治療。

今年2月24日，成立于2015年的腫瘤免疫治療公司Forty Seven獲得Google等領(lǐng)投的7500萬美元A輪融資；半年后成立于2006年的另一家腫瘤免疫治療公司Tioma Therapeutics，經(jīng)歷10年的默默無聞，獲得GSK和Roche等領(lǐng)投的8600萬美元A輪融資。這兩家公司均專注于巨噬細(xì)胞抗體藥物免疫治療的研究，并且已經(jīng)從合作的高校獲取藥物研發(fā)的專利權(quán)。

另一個制藥巨頭Celgene也在開展巨噬細(xì)胞免疫治療研究，它的抗體藥物CC-90002在動物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出色，對所有的腫瘤類型都有效果。據(jù)統(tǒng)計，目前至少有三個抗體藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

相較于Forty Seven等公司開發(fā)的免疫抑制劑，Daldrup-Link教授發(fā)現(xiàn)的金屬納米粒子，具有副作用極小，且已經(jīng)獲批用于人體等優(yōu)勢。或許Daldrup-Link教授的研究成果會更快的轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用中。（生物谷 Bioon.com）

相關(guān)資料：

【1】Warheit DB， Hartsky MA. 1993. Role of alveolar macrophage chemotaxis and phagocytosis in pulmonary clearance responses to inhaled particles： Comparisons among rodent species. Microscopy Research and Technique 26：412-22

【2】Zanganeh S， Hutter G， Spitler R， Lenkov O， Mahmoudi M， et al. 2016. Iron oxide nanoparticles inhibit tumour growth by inducing pro-inflammatory macrophage polarization in tumour tissues. Nat Nano advance online publication

【3】Biswas SK， Mantovani A. 2010. Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets： cancer as a paradigm. Nat Immunol 11：889-96

【4】Headley MB， Bins A， Nip A， Roberts EW， Looney MR， et al. 2016. Visualization of immediate immune responses to pioneer metastatic cells in the lung. Nature 531：513-7

【5】Morrison C. 2016. Immuno-oncologists eye up macrophage targets. Nat Rev Drug Discov 15：373-4

【6】Jaiswal S， Jamieson CHM， Pang WW， Park CY， Chao MP， et al. 2009. CD47 Is Upregulated on Circulating Hematopoietic Stem Cells and Leukemia Cells to Avoid Phagocytosis. Cell 138：271-85 【7】Majeti R， Chao MP， Alizadeh AA， Pang WW， Jaiswal S， et al. 2009. CD47 Is an Adverse Prognostic Factor and Therapeutic Antibody Target on Human Acute Myeloid Leukemia Stem Cells. Cell 138：286-99

【8】Feng M， Chen JY， Weissman-Tsukamoto R， Volkmer J-P， Ho PY， et al. 2015. Macrophages eat cancer cells using their own calreticulin as a guide： Roles of TLR and Btk. Proceedings of the National Academy of Sciences 112：2145-50

【9】Vonderheide RH. 2015. CD47 blockade as another immune checkpoint therapy for cancer. Nat Med 21：1122-3