毫無下限！“網紅菌”幽門螺桿菌新“罪證”再曝光！竟能削弱腫瘤免疫治療

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-07-26 13:34:00【大中小】

幽門螺桿菌（H.pylori）存在于人體胃幽門部位，是最常見的細菌病原體之一，同時也是目前所知能夠在人胃中生存的唯一微生物種類。

作為消化界的“網紅細菌”，幽門螺旋菌可謂家喻戶曉，2005年，發現它的兩位醫生馬歇爾與沃倫摘取了諾貝爾生理與醫學獎的桂冠，并將它諱莫如深的“行兇方式”昭示天下。此后的十多年間，經過無數次的調查取證，人們發現幽門螺桿菌不僅是消化性潰瘍的重要致病因素，還與多種人體自身免疫性疾病“哮喘、狼瘡、炎癥性腸病和嗜酸細胞性食管炎等”都存在相關性。

近日，來自瑞士洛桑大學的Dominique Velin教授領導的研究團隊再次曝光了幽門螺桿菌的惡行，他們在《Gut》雜志發表了一篇題為Helicobacter pylori infection has a detrimental impact on the efficacy of cancer immunotherapies的文章，首次證明了胃部微生物幽門螺旋桿菌感染可能會削弱癌癥免疫治療的效果。

doi:10.1136/gutjnl-2020-323392

在腫瘤的免疫療法百花齊放的時代，癌癥治療中最重要的成就無疑是引入免疫檢查點抑制劑 (ICIs)。在過去的十幾年里，ICI以前所未有的速度開發并授權用于多種癌癥類型，目前，免疫檢查點藥物主要分為兩大類，一類是以PD-1為代表的抑制劑，另一類是激活劑，激活劑目前還處于臨床研究階段。

盡管免疫檢查點抑制劑在治癌領域顯示出了巨大的潛力，但只有少數患者表現出持久的療效，因此，改善臨床響應以及克服耐藥機制成為該領域目前面臨的主要挑戰。

為了驗證幽門螺桿菌是否會降低免疫治療的有效性，研究人員基于MC38 結腸腺癌小鼠模型分別對“CTLA4抗體療法”與“CTLA4/PD-L1聯合療法”進行了初步評估。研究發現，在接受兩種免疫療法干預后，未感染H.pylori小鼠的腫瘤體積明顯小于已感染小鼠。

此外，研究人員還基于B16-OVA黑色素瘤小鼠模型對疫苗免疫療法進行驗證，他們在攜帶OVA特異性CD8+T細胞的荷瘤小鼠體內皮下注射CpG乳化的OVA多肽（SIINFEKL）來激活免疫系統，以實現對腫瘤的殺傷作用，結果發現， H.pylori感染同樣會削弱腫瘤免疫治療的效果，但同為螺桿菌屬卻缺乏毒力因子的H.felis對腫瘤免疫治療的影響卻甚微。

H. pylori感染降低了癌癥免疫療法在臨床前模型中的有效性

然而令人疑惑的是，H. pylori對免疫療法的削弱作用到底是其本身在發揮作用還是H. pylori引起的糞便微生物群的改變導致的呢？為究其根本，研究人員基于16s rRNA測序與糞便移植技術對該疑問進行了驗證，研究發現H. pylori介導的癌癥免疫療法的免疫抑制作用與腸道菌群無關。

H. pylori介導的癌癥免疫療法的免疫抑制與糞便微生物群的修飾無關

在確定是H. pylori本身對免疫系統發揮重要作用后，研究人員將研究重點放在了H. pylori對免疫系統功能的影響上。他們基于流式細胞學檢測法對不同處理組的B16-OVA小鼠的腫瘤及對應淋巴結組織進行分析。

研究數據顯示，在接受腫瘤疫苗免疫治療后，與未感染H. pylori的小鼠相比，H. pylori感染的小鼠OT-1細胞的總量及活化細胞的數量出現了明顯下滑。不僅如此，H. pylori感染后的小鼠血液中TNFα、IFNγ和IL-6等炎癥因子的水平也明顯降低。0

幽門螺桿菌危害腫瘤特異性免疫反應

最后，研究人員對兩項獨立的非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者隊列的研究數據進行回顧性分析，探討了H. pylori血清學陽性與腫瘤免疫治療的相關性，研究結果顯示H. pylor血清陽性與抗PD-1治療中非小細胞肺癌患者存活率、無進展生存期明顯降低相關，再次證明了感染宿主中幽門螺桿菌會抑制先天免疫反應，從而降低癌癥免疫療法療效。