Nature子刊：重新激活“癱瘓”的免疫系統，向致命腦癌發起攻擊
神經膠質瘤是最常見的原發性中樞神經系統腫瘤，由于它與正常的腦組織無明顯界限，難以完全切除，因此對放化療不甚敏感，極易復發，且目前尚無有效的應對方案。
為解決這一難題，科學家們試圖通過治療性疫苗或免疫療法，找到利用免疫系統對抗神經膠質瘤的創新治療方案，讓無藥可醫的癌癥患者盡快受益。
近日，德國癌癥研究中心（DKFZ）、弗萊堡大學醫學中心、海德堡大學曼海姆醫學院等研究機構的科研人員共同合作，在頂尖學術期刊《Nature Cancer》雜志發表了一篇題為Tryptophan metabolism drives dynamic immunosuppressive myeloid states in IDH-mutant gliomas的文章。
這項研究發現膠質瘤細胞可通過某種常見的突變重新編程入侵免疫細胞，從而“麻痹”人體針對腫瘤的免疫防御能力。為此，科研人員開發了一種重新激活“癱瘓”的免疫系統對抗腫瘤的創新型療法，即通過治療性疫苗或免疫療法來對抗膠質瘤。
有趣的是，神經膠質瘤并不完全由癌細胞組成，高達50%的瘤塊是由小膠質細胞以及單核細胞衍生的巨噬細胞構成，在這里我們統稱它們為神經膠質瘤相關的髓樣細胞（GAM）。然而，盡管巨噬細胞常被稱為“細胞清道夫”，但它在神經膠質瘤面前卻“有心無力”，完全不是其對手。
為此，研究人員開始尋找其他突破口來對抗神經膠質瘤。并對70%的膠質瘤中都能檢測到突變基因“異檸檬酸脫氫酶（IDH）”產生了濃厚的興趣。
研究人員發現，異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變會導致膠質瘤細胞釋放致腫瘤性（R）-2-羥基戊二酸（R-2-HG），抑制免疫系統和T細胞活性，使得入侵的巨噬細胞被重新編程，阻斷腫瘤的免疫反應，發生嚴重的“免疫癱瘓”現象，從而輕而易舉的逃脫人類免疫系統的追捕。
但到底是什么原因使得膠質瘤細胞能如此猖狂？
為了一探究竟，科研人員破譯了R-2-HG重新編程巨噬細胞的分子機制。研究發現，原來是促癌代謝產物R-2-HG干擾了“細胞清道夫”巨噬細胞的氨基酸代謝，激活了中央免疫系統調節分子芳基烴受體（AHR），從而引起巨噬細胞產生免疫抑制反應。
因此，鑒于芳香烴受體的負面核心作用，研究人員決定終止這一關鍵性分子的功能，以激活癱瘓的免疫系統。研究人員將免疫檢查點阻斷的T細胞活化免療法與小分子AHR抑制劑結合起來應用于動物模型，結果發現，該療法可有效延長IDH突變腫瘤小鼠的壽命。
德國癌癥研究中心（DKFZ）的研究人員表示：“我們目前的研究成果展示了如何避開大腦中的免疫抑制環境，進一步提高這種疫苗的有效性。近期，我們將在一項早期臨床試驗中進一步驗證針對IDH突變的彌漫性膠質瘤的治療性疫苗可有效觸發預期的免疫反應，以幫助更有效地對抗這種目前幾乎無法治愈的疾病。”
未來，期待能有更多患者從該療法中受益，徹底改變癌癥治療的格局，給他們帶來生的希望。
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此文關鍵字：神經膠質瘤
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