提高CAR-T療法治療效果的兩大途徑：+化療、+免疫療法

來源：生物谷作者：人氣：-發表時間：2015-09-25 11:01:00【大中小】

CAR-T細胞療法對B-細胞白血病和淋巴瘤患者的治療起到了顯著的作用。然而，不同的CAR設計以及治療協議方案似乎影響著患者的響應持久性。此外，患者接受同樣的CARs是否會產生響應的決定因素仍然不清晰。

在瑞典，一項使用三代CAR-T細胞的I/IIa期試驗正在進行。研究人員打算比較每一位患者對治療反應的腫瘤生物學和免疫學。CAR-T細胞療法是這個患者小組治療方案中的一個強大工具。不過，研究人員需要進行多因子機制的基礎研究，從而給患者提供最好的選擇。

這樣的研究對擴大CAR-T療法在CD19+ B-cell惡性腫瘤之外的成功至關重要。本綜述主要講述了CAR-T療法在治療淋巴瘤中的障礙，確定了發展下一代CAR-T療法需要進一步研究的相關因素。

CAR-T細胞浸潤障礙

眾所周知，T細胞存在于大多數的腫瘤中，且腫瘤浸潤T細胞的數量與積極的總生存期相關。然而，研究T細胞在腫瘤中的定位時發現，大多數的T細胞在腫瘤間質中，只有少數細胞（甚至沒有）能夠浸潤到實質（parenchyma）中。這其實受到了很多因素的影響。例如，在腫瘤病變處血管功能失調，可能不表達T細胞attachment、rolling和diapedesis必要的受體，包括ICAM-1、VCAM-1和P/E-selectins；此外，也可能是T細胞缺乏與受體相對的配體，比如整合蛋白α4β1(VLA-4)、LFA-1，還有PSGL-1和CD43。

免疫抑制

免疫抑制是指逃避抗腫瘤免疫反應的一種機制，也是免疫療法最困難的障礙之一。腫瘤能夠釋放一些抑制性物質，比如TGFβ 和IL10，直接影響T細胞的增殖和細胞毒性作用。這些物質還可以抑制抗原呈遞細胞，阻礙T細胞的激活。此外，TGFβ在驅動na?ve T細胞分化為Tregs的過程中扮演者關鍵的角色；IL10能夠促進M2巨噬細胞的分化。Tregs之后會貢獻更多的TGFβ、IL10以及其它的抑制因子，比如IL35、adenosine。除了產生IL10 、TGFβ，M2巨噬細胞還會產生“吸引”CCR4+ Tregs的CCL22。此外，它們會表達PDL1，抑制激活的PD1+ T-cells。

提高CAR-T細胞療法療效的方法

如果不接受預處理治療，CAR-T細胞療法的效果是有限的。預處理化學療法通常是幫助接受免疫治療的患者減少Tregs和MDSCs。進一步說，化療使淋巴細胞或骨髓細胞耗盡能夠誘導骨髓細胞因子的產生，從而恢復免疫細胞的數量，有利于激活抗腫瘤反應。最常用的協議（protocol）是由NIH制定的，即在注入體外擴增的黑色素瘤特異性T細胞前要使用氟達拉濱（fludarabine）和環磷酰胺（cyclophosphamide）。

這個協議在注入CAR-T細胞前也使用，但是考慮到毒性問題，也要參考其它的方案。Metronomic cyclophosphamide被用于接受免疫治療的患者是為了控制抑制的免疫細胞。如果不影響抗腫瘤反應，這樣協助性的化療協議可能具有很大的價值。

另一方面，其它免疫療法也可以增強CAR-T細胞的能力。例如，靶向CTLA-4 和PDL1/PD1通路的檢查點抑制抗體能夠防止CAR-T細胞在淋巴瘤病變中耗盡。另外一個組合是溶瘤病毒和CAR-T細胞療法。這是一個高效的組合，因為大部分病毒具有天生的免疫刺激性，且能夠吸引T細胞到感染部位。溶瘤病毒使免疫刺激性蛋白表達在腫瘤區域可能進一步增強CAR-T細胞的效力。