有望造福糖尿病患者！Cell子刊：一種miRNA可改善肥胖小鼠的胰島素敏感性

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-01-27 10:48:00【大中小】

MiR-690是一種M2極化型巨噬細胞外泌體來源的miRNA，可改善肥胖小鼠的胰島素敏感性。

糖尿病和肥胖癥是威脅人類身體健康的重要因素，全球的糖尿病患者約有4.25億，整體的患病率和發病率都急劇上升。而絕大多數糖尿病患者屬于2型糖尿病，其病因為胰島素抵抗和或胰島素分泌不足。通過改善胰島素敏感性或提高胰島素分泌是科學界研究的重要方向。

先前的研究已經證實：抗炎M2樣巨噬細胞在維持正常代謝穩態方面具有重要作用。M2樣巨噬細胞是巨噬細胞的一種活化狀態，具有調節組織重塑和炎癥消退的能力，并在維持系統胰島素敏感性和葡萄糖穩態中起到關鍵作用。

近日，美國加州大學圣迭戈分校Jerrold M. Olefsky小組在《細胞—代謝》雜志上在線發表了題為“MiR-690, an exosomal-derived miRNA from M2-polarized macrophages, improves insulin sensitivity in obese mice”的文章，發現MiR-690是一種M2極化型巨噬細胞外泌體來源的miRNA，可改善肥胖小鼠的胰島素敏感性。

DOI: 10.1016/j.cmet.2020.12.019

通過大量的前期研究，研究團隊認為抗炎的M2樣巨噬細胞能分泌含有能提高胰島素敏感性的微小核糖核酸的胞外產物，即外泌體（Exos）。試驗結果表明：M2外泌體可以減輕高脂飲食（HFD）8周后的葡萄糖和胰島素耐受性，減輕肥胖誘導的胰島素抵抗。而在體外實驗中，M2 Exos治療也導致脂肪細胞、肌細胞和肝細胞中AKT磷酸化增加，體現了Exos的胰島素增敏作用。

實驗機制圖

隨后，研究團隊通過實驗證實，外泌體的胰島素增敏作用是通過miR-690起作用，而不是其他核糖核酸物種或者脂質和蛋白質。miR-690是一種胰島素敏感性微小核糖核酸，實驗表明：抗炎的M2樣骨髓基質細胞表達更多的miR-690，而在M2 Exos治療4周的HFD喂養的肥胖受體小鼠的代謝組織中miR-690豐度更高。與肥胖對照組相比，體內存在miR-690模擬物的小鼠其肝臟、骨骼肌和脂肪組織中胰島素刺激的AKT磷酸化水平更高，表明miR-690可促進胰島素信號傳導，表明其作為胰島素增敏miRNA的功能。

miR-690改善肥胖誘導的葡萄糖不耐受和胰島素抵抗

之后，為了進一步了解miR-690的調節作用，研究團隊通過基因測序和基因功能注釋，確定了miR-690的過表達可以導致JAK/STAT和胰島素信號通路的上調，同時抑制谷胱甘肽代謝等通路。隨后通過靶基因預測算法TargetScan Mouse 7.2鑒定了miR-690的靶基因，即Nadk。

Nadk是編碼NAD+激酶的基因，大量實驗表明，Nadk敲除可導致胰島素信號的更大激活；用siRNA-Nadk轉染的細胞中，磷酸化AKT的水平更高；與單獨用siRNA-Nadk或miR-690 Exos處理的細胞相比，聯合用siRNA-Nadk和miR-690 Exos處理的細胞并沒有進一步改善胰島素效果，這些實驗結果都證實miR-690-Nadk軸在調節細胞胰島素信號中起作用。

miR-690-Nadk軸在介導細胞胰島素反應中起作用

綜上所述，研究人員發現M2極化型骨髓源性巨噬細胞（BMDM）能夠分泌含miRNA的外泌體（Exo），當給予肥胖小鼠時，可改善葡萄糖耐量和胰島素敏感性。miR-690在M2 BMDM Exo中高度表達，并且在體內和體外均起胰島素增敏劑的作用。Nadk是miR-690的真正靶標mRNA，并且Nadk在調節巨噬細胞炎癥和胰島素信號傳導中起作用。這些數據都表明miR-690可能是一種治療代謝性疾病的新型胰島素增敏分子。

參考資料：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30717-8